著者

畠山 昌則

出版者

日本臨床免疫学会

雑誌

日本臨床免疫学会会誌 (ISSN:09114300)

巻号頁・発行日

vol.31, no.3, pp.132-140, 2008 (Released:2008-06-30)

参考文献数

27

被引用文献数

3 3

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胃癌は全世界人口における部位別癌死亡の第二位を占める.近年の研究から,cagA遺伝子を保有するヘリコバクター・ピロリ(ピロリ菌)の持続感染が胃癌発症に決定的な役割を担うことが明らかになってきた.cagA遺伝子産物であるCagAタンパク質はピロリ菌が保有するミクロの注射針(IV型分泌機構)を通して菌体内から胃上皮細胞内へと直接注入される.細胞内に侵入したCagAはSHP-2癌タンパク質に代表される細胞内シグナル伝達分子と特異的に結合しそれらの機能を脱制御することにより,細胞増殖・細胞運動にかかわる多彩な細胞内シグナル伝達系を撹乱する.同時に,CagAは上皮細胞の極性制御を担うPAR1b/MARK2キナーゼと結合し不活化する結果,消化管粘膜構築を崩壊させる.一連のこうした生物活性から,CagAは胃癌発症に深くかかわることが推察されてきた.ごく最近,ピロリ菌CagAを全身性に発現するトランスジェニックマウスにおいて胃癌,小腸癌さらには骨髄性白血病,B細胞リンパ腫が発症することが明らかとなり,CagAが生体内で直接の発癌活性を示す細菌由来の初の癌タンパク質(bacterial oncoprotein)であることが示された.

著者

畠山 昌則 谷口 維紹 瀬谷 司 大島 正伸 松岡 雅雄 下遠野 邦忠 東 健 秋吉 一成

出版者

東京大学

雑誌

新学術領域研究(研究領域提案型)

巻号頁・発行日

2010-04-01

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新学術領域研究「発がんスパイラル」は、単一の微生物感染による発がんを中心に、がんの発症・進展に関わる微生物側因子の役割を明らかにするとともに、発がん微生物感染が局所に誘起する炎症・免疫応答が発がんを加速する機構の本態を解明し、革新的ながん予防・がん治療法開発への道を拓くべく平成22年度に開始された。本取り纏めでは、新学術領域研究「発がんスパイラル」の研究成果を以下のように取りまとめた。1.領域研究報告書の作成研究代表者ならびに連携研究者による会合を2回行い、過去4回にわたり発刊したNews Letterの集大成として、5年間の成果をまとめた領域研究報告書を発行した。報告書では、発がん微生物が保有するがんタンパク質の作用機構、微生物がんタンパク質と宿主生体応答系の相互作用ネットワーク、「発がんスパイラル」場形成を担う免疫系細胞の同定とゲノム不安定性を増強するエフェクター分子の作用機構、自然免疫系細胞のがん細胞認識とがん細胞破壊を促進する分子群の同定、など本領域研究から得られた多くの新たながん生物学的知見を記述するとともに、新規ナノゲルやDNAワクチンの開発を通して拓かれつつある「向がん」から「制がん」への宿主応答ベクトル変換を誘導する次世代のがん予防・治療法開発へのプロセスを記載した。インパクトの高い国際一流誌に報告された研究成果も報告書内に別刷として収集した。2.領域公式ウェブサイトの運営:ウェブサイトを通じ、社会・国民に向けた積極的な情報公開を維持した。これまでに公開してきた情報に加え、新たに「研究成果」として過去5年間に進めてきた基礎研究の成果の社会への還元状況を発信した。さらに領域公式ウェブサイトから、各研究者個別のウェブサイトへ相互リンクを図り、利用者はリンク先からさらに詳細な情報を得ることが出来るように工夫した。

著者

畠山 昌則

出版者

東京大学

雑誌

特定領域研究

巻号頁・発行日

2005

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ヘリコバクター・ピロリはIV型分泌機構を介して病原タンパク質CagAを胃上皮細胞内に注入する。本研究では、胃上皮細胞内に侵入したピロリ菌CagAが、SHP-2がんタンパク質ならびに細胞極性レギュレーターPAR1/MARKを脱制御することにより細胞を悪性化させることを明らかにした。さらに、ピロリ菌cagA遺伝子をゲノムに組み込んだ遺伝子改変マウスを用い、ピロリ菌CagAが初の細菌がんタンパク質であることを他に先駆けて証明した。さらに、CagAの分子多型と発がん活性の連関を試験管内ならびに個体レベルで明らかにした。

著者

畠山 昌則 東 秀明

出版者

北海道大学

雑誌

特定領域研究

巻号頁・発行日

2002

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ヘリコバクター・ピロリ菌由来cagA遺伝子を胃上皮細胞に一過性導入・発現させる系を樹立した。発現されたCagAタンパク質は細胞内で細胞膜近傍に局在し、Srcファミリーキナーゼによりチロシンリン酸化を受けた。CagAはチロシンリン酸化依存的にSHP-2チロシンホスファターゼのSH2ドメインと特異的に結合し、この結合を介してSHP-2のホスファターゼ活性を増強した。また、CagA-SHP-2相互作用の結果、胃上皮細胞には細胞質の著しい進展で特徴付けられる形態的変化(hummingbird表現型)が誘導された。CagAのチロシンリン酸化に関わるEPIYAモチーフは単離される菌株ごとにその数ならびに周辺アミノ酸組成が変動する。欧米諸国で単離されるピロリ菌由来CagAのSHP-2結合活性ならびにhummingbird表現型誘導活性はEPIYAモチーフの数に比例した。一方、胃癌の多発する日本、韓国など東アジア諸国で単離されるピロリ菌CagAは、欧米型CagAと周辺アミノ酸を異にするEPIYAモチーフを有し、この東アジア特異的EPIYAモチーフは欧米型EPIYAモチーフに比べはるかに強いSHP-2結合能ならびにhummingbird表現型誘導活性を示した。CagAとチロシンリン酸化特異的に結合する第二の細胞性蛋白としてCskを同定した。CskはCagAとの結合により活性化され、Srcを抑制することによりCagAのリン酸化レベルを低下させた。CagAによるSHP-2の構成的活性化は胃上皮細胞のapoptosisを誘導することから、CagA-Csk相互作用はCagAの細胞毒性を現弱させるフィードバック制御に関与するものと推察された。

著者

谷口 維紹 田中 信之 畠山 昌則

出版者

大阪大学

雑誌

重点領域研究

巻号頁・発行日

1987

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サイトカイン系におけるシグナル伝達の機構を解析するため、インタ-ロイキンー2(ILー2)系をモデルとして抱え、昨年度にはすでにILー2受容体β鎖の構造解明を行ったが本年度は更にこのβ鎖の下流に位置し、β鎖と共役するシグナル伝達分子の存在について解析を行った。その結果、ILー2受容体β鎖と相互作用を持つ分子としてリンパ球に特異的に発現するsrcファミリ-チロシンキナ-ゼであるp56^<eck>を同定することに成功した。更にβ鎖とp56^<eck>分子の相互作用に必要な領域を両分子において同定することにcDNA発現法を用いることによって成功した。またILー2刺激によってp56^<eck>のチロシンキナ-ゼ活性が上昇することも明らかにした。サイトカインの遺伝子発現機構の解析をインタ-フェロン系において推進した。すでにこの系を制御する転写調節因子IRFー1、IRFー2を同定、構造解明に成功しているが本年度はEC細胞へのcDNA導入実験によってIRFー1がインタ-フェロン遺伝子やインタ-フェロン誘導遺伝子の転写活性化因子としてIRFー2が抑制因子として機能することを明らかにした。

著者

林 剛瑠 畠山 昌則

出版者

共立出版

雑誌

蛋白質核酸酵素 (ISSN:00399450)

巻号頁・発行日

vol.54, no.8, pp.1009-1013, 2009-06

著者

白土 博樹 本間 さと 玉木 長良 久下 裕司 伊達 広行 鬼柳 善明 畠山 昌則 金子 純一 水田 正弘 犬伏 正幸 但野 茂 田村 守 早川 和重 松永 尚文 石川 正純 青山 英史 作原 祐介 鬼丸 力也 阿保 大介 笈田 将皇 神島 保 寺江 聡 工藤 與亮 小野寺 祐也 尾松 徳彦 清水 伸一 西村 孝司 鈴木 隆介 ジェラード ベングア

出版者

北海道大学

雑誌

基盤研究(A)

巻号頁・発行日

2006

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いままでの先端放射線医療に欠けていた医療機器と患者のinteractionを取り入れた放射線治療を可能にする。臓器の動き・腫瘍の照射による縮小・免疫反応などは、線量と時間に関して非線形であり、システムとしての癌・臓器の反応という概念を加えることが必要であることが示唆された。生体の相互作用を追求していく過程で、動体追跡技術は先端医療のみならず、基礎生命科学でも重要な役割を果たすことがわかった。

著者

野田 哲生 田矢 洋一 石川 冬木 花岡 文雄 山本 雅之 下遠野 邦忠 中村 卓郎 石川 冬木 花岡 文雄 山本 雅之 畠山 昌則 中村 卓郎 高井 義美 丹羽 太貫 廣橋 説雄 下遠野 邦忠 佐谷 秀行

出版者

財団法人癌研究会

雑誌

特定領域研究

巻号頁・発行日

2004

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本総括班は、特定領域研究「遺伝情報システムと発がん」において、計画班と公募班からなる研究組織の立ち上げから、各研究班の研究成果の評価までを行い、さらに研究代表者会議の開催などを通じて情報交換の促進を図るなど、本領域の研究活動の効果的な推進のため、各種の支援活動を行った。その結果、がんの発生と進展の過程の分子機構に関し、がんの予防法の確立と治療法の開発に貢献する多くの新たな知見が得られた。

著者

山本 雅 渡邊 俊樹 吉田 光昭 平井 久丸 本間 好 中地 敬 永渕 昭良 土屋 永寿 田中 信之 立松 正衛 高田 賢蔵 澁谷 均 斉藤 泉 内山 卓 今井 浩三 井上 純一郎 伊藤 彬 正井 久雄 村上 洋太 西村 善文 畠山 昌則 永田 宏次 中畑 龍俊 千田 和広 永井 義之 森本 幾夫 達家 雅明 仙波 憲太郎 菅村 和夫 渋谷 正史 佐々木 卓也 川畑 正博 垣塚 彰 石崎 寛治 秋山 徹 矢守 隆夫 吉田 純 浜田 洋文 成宮 周 中村 祐輔 月田 承一郎 谷口 維紹 竹縄 忠臣 曽根 三郎 伊藤 嘉明 浅野 茂隆

出版者

東京大学

雑誌

国際学術研究

巻号頁・発行日

1994

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近年、がん遺伝子、がん抑制遺伝子の研究が進み、がんを遺伝子ならびにその産物の機能に基づいて理解することが可能になった。それと共に、細胞増殖のためのシグナル伝達機構、細胞周期制御の機構、そして細胞死の分子機構の解明が進んだ。また細胞間相互作用の細胞社会学的研究や細胞表面蛋白質の分子生物学的研究に基づく、がん転移の機構についての知見が集積してきた。一方で、がん関連遺伝子の探索を包含するゲノムプロジェクトの急展開が見られている。また、ウイルス発がんに関してもEBウイルスとヒトがん発症の関連で新しい進展が見られた。このようながんの基礎研究が進んでいる中、遺伝子治療のためのベクター開発や、細胞増殖制御機構に関する知見に基づいた、がんの新しい診断法や治療法の開発が急速に推し進められている。さらには、論理的ながんの予防法を確立するための分子疫学的研究が注目されている。このような、基礎研究の急激な進展、基礎から臨床研究に向けた情報の発信とそれを受けた臨床応用への試みが期待されている状況で、本国際学術研究では、これらの課題についての研究が先進的に進んでいる米国を中心とした北米大陸に、我が国の第一線の研究者を派遣し、研究室訪問や学会発表による、情報交換、情報収集、共同研究を促進させた。一つには、がん遺伝子産物の機能解析とシグナル伝達・転写調節、がん抑制遺伝子産物と細胞周期調節、細胞死、化学発がんの分子機構、ウイルス発がん、細胞接着とがん転移、genetic instability等の基礎研究分野のうち、急速な展開を見せている研究領域で交流をはかった。また一方で、治療診断のためには、遺伝子治療やがん遺伝子・がん抑制遺伝子産物の分子構造に基づく抗がん剤の設計を重点課題としながら、抗がん剤のスクリーニングや放射線治療、免疫療法に関しても研究者を派遣した。さらにがん予防に向けた分子疫学の領域でも交流を図った。そのために、平成6年度は米国・カナダに17名、平成7年度は米国に19名、平成8年度は米国に15名を派遣し、有効に情報交換を行った。その中からは、共同研究へと進んだ交流もあり、成果をあげつつある。本学術研究では、文部省科学研究費がん重点研究の総括班からの助言を得ながら、がん研究の基盤を形成する上述のような広範ながん研究を網羅しつつも、いくつかの重点課題を設定した。その一つは、いわゆるがん生物の領域に相当する基礎生物学に近いもので、がん細胞の増殖や細胞間相互作用等の分子機構の急激な展開を見せる研究課題である。二つ目の課題は、物理化学の分野との共同して進められる課題で、シグナル伝達分子や細胞周期制御因子の作用機構・高次構造に基づいて、論理的に新規抗がん剤を設計する試みである。この課題では、がん治療薬開発を目的とした蛋白質のNMR解析、X線結晶構造解析を推進する構造生物学者が分担者に加わった。三つ目は、極めて注目度の高い遺伝子治療法開発に関する研究課題である。レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクターの開発に関わる基礎側研究者、臨床医師、免疫学者が参画した。我が国のがん研究のレベルは近年飛躍的に向上し、世界をリ-ドする立場になってきていると言えよう。しかしながら、上記研究課題を効率良く遂行するためには、今後もがん研究を旺盛に進めている米国等の研究者と交流を深める必要がある。また、ゲノムプロジェクトや発生工学的手法による、がん関連遺伝子研究の進展によって生じる新しい課題をも的確に把握し研究を進める必要があり、そのためにも本国際学術研究が重要な役割を果たしていくと考えられる。