3 0 0 0 OA 脂肪組織機能異常とインスリン抵抗性
- 著者
- 石川 耕 横手 幸太郎
- 出版者
- 一般社団法人 日本内科学会
- 雑誌
- 日本内科学会雑誌 (ISSN:00215384)
- 巻号頁・発行日
- vol.102, no.10, pp.2691-2698, 2013-10-10 (Released:2014-10-10)
- 参考文献数
- 9
- 被引用文献数
- 2
肥満は持続した過栄養摂取により脂肪組織が肥大した状態である.肥大した脂肪組織機能の異常はインスリン抵抗性を惹起し,代償機構が破綻した時にメタボリックシンドロームのような代謝異常が顕在化する.脂肪細胞機能異常とインスリン抵抗性を引き起こす機序としては1.末梢での脂肪酸の影響,2.脂肪組織における小胞体ストレス,3.酸化ストレス,4.アディポカインとマクロファージ,5.脂肪組織における低酸素,6.脂肪組織の線維化であると考えられている.過栄養により血中脂肪酸が上昇し脂肪細胞以外にも脂肪蓄積を促進し,小胞体ストレス,酸化ストレスが出現し,インスリンシグナルが低下する.肥大化し,線維化した脂肪組織には低酸素状態を引き起こしマクロファージが浸潤し炎症性サイトカインが発現する.これらの要素が相互に影響することによって,インスリン抵抗性が促進される.
言及状況
外部データベース (DOI)
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〔６.脂肪組織の線維化②〕
『マウス
〔６.脂肪組織の線維化①〕
肥満者の脂肪組織では…#コラーゲンlV が増加
コラーゲンlVノックアウトマウス×肥満モデルハウス=肥満にはなるが糖代謝は正常
脂肪組織へのマクロファージの浸潤
コラーゲンlVノックアウトマウス＜肥満モデルマウス
https://t.co/aQ04GG74aS
https://t.co/yVagGCXBk7
〔５.脂肪組織における低酸素③〕
低酸素では脂肪組織での糖取り込み能⤵️
(培養ヒト脂肪細胞を低酸素条件下で培養)
２４時間：#GLUT１ 増加
４８時間以上：#GLUT４ 減少
※培養骨格筋細胞では減少しない
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〔５.脂肪組織における低酸素②〕低酸素の機序
肥満脂肪組織では…
・血管密度⤵️、 #血管内皮増殖因子(#VEGF)& #ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(#PPAR)γ１の発現低下
↓
VEGF⤵️=NO⤵️
NO(nitric oxide)：#一酸化窒素
↓
酸化ストレス増加
↓
インスリン抵抗性
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〔５.脂肪組織における低酸素①〕
肥満は…
・低酸素(脂肪組織の)を促進させる
・炎症性サイトカインの分泌
・ #ネクローシス(脂肪細胞の)を引き起こす
・ #マクロファージ を増加させる
#低酸素 #炎症性サイトカイン
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〔４.アディポカインとマクロファージ④〕
#レニン ー #アンジオテンシン システムの亢進(酸化ストレス増加)
↓
炎症性サイトカイン(脂肪組織における)の分泌刺激
↓
炎症亢進
#血管収縮 #血圧上昇 #酸化ストレス
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https://t.co/vfBBrUykkh
〔 ４.アディポカインとマクロファージ③〕
脂肪細胞の大きさにより…#アディポカイン の分泌が変化
脂肪細胞増大
↓
MCP１分泌
↓
浸潤(#M１型マクロファージ)
↓
脂肪組織炎症促進
↓
TNFα分泌
減量
↓
脂肪細胞が小さくなる
↓
#炎症性サイトカイン が正常に戻る
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〔４.アディポカインとマクロファージ②〕
脂肪組織中には浸潤した #マクロファージ が存在
肥満脂肪組織：M１型(炎症性)
#TNFα、#IL６、#MCP１、#PAI１、#レジスチン、#ビスファチン など
非肥満脂肪組織：M２型(ほとんどは抗炎症の性質を持つ)
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〔４.アディポカインとマクロファージ①〕
『肥満は軽度の慢性炎症状態』
肥満では…
#アディポネクチン 減少
#レプチン& #炎症性サイトカイン 分泌増加
↓
小胞体ストレスや酸化ストレス、低酸素の引き金となる
↓
#TNFα 合成促進
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https://t.co/6TlglZj07c
インスリン分泌が脂肪を合成すれなら、インスリン注射
〔３.酸化ストレス④〕
酸化ストレスは…
・インスリン産生を抑制
・ #一酸化窒素(#nitricoxide:NO)を減少
・血管拡張を阻害
NOの低下
↓
#血管内皮増殖因子(#VEGF)の産生低下
↓
血管新生を抑制
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〔３.酸化ストレス③〕
高血糖は…NADPHを減少& #グルタチオン(抗酸化作用)の産生⤵️
↓
#終末糖化産物(#AGE)を産生
AGEはAGE受容体と結合
↓
NADPH oxidaseを活性化
↓
#ROS 産生を促進
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〔３.酸化ストレス②〕
肥満脂肪組織において…ROS産生亢進、同時に抗酸化作用⤵️
↓
酸化ストレス産生亢進
↓
ブドウ糖代謝亢進=#ピルビン酸(大量の)が #ミトコンドリア 内に流入
↓
過剰電子(ミトコンドリア #電子伝達系 の)が細胞質内に漏出
↓
ROS形成をより促進
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〔３.酸化ストレス①〕
肥満脂肪組織において…#還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ(#NADPH #oxidase)増加、#スーパーオキシドジスムターゼ(#SOD)#グルタチオンペルオキシダーゼ、#カタラーゼ の発現が低下
NADPH…活性酸素種(#ROH)産生酵素
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〔２.小胞体ストレス②〕
小胞体ストレスは #NFкB 経路を活性化し、#腫瘍壊死因子(#TNFα)の分泌促進
正常タンパク(脂肪細胞内での)合成不全
↓
#脂肪滴 形成阻害
↓
脂肪酸(血中への)放出増加
↓
遊離脂肪酸濃度⤴️
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〔２.小胞体ストレス①〕
#小胞体ストレス とは…異常タンパクが有効に除去されない状態(機能不全)
過栄養状態
↓
タンパク合成亢進、異常タンパク蓄積(細胞内)
↓
#アディポネクチン の合成⤵️
↓
インスリン抵抗性促進
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〔１.末梢での脂肪酸の影響④〕機序
脂肪酸により…c-junN末端キナーゼ、Iκキナーゼβ、#PKCf、哺乳類ラパマイシン標的タンパク複合体１、P70S6キナーゼが活性化
↓
セリンリン酸化(IRS-１)促進
↓
インスリンシグナル⤵️
↓
GLUT４の細胞膜移行⤵️
https://t.co/yVagGCX3uz
〔１.末梢での脂肪酸の影響③〕
〔骨格筋〕
血中遊離脂肪酸濃度⤴️
↓
中性脂肪蓄積、DAG増加、PKC活性化、糖取り込み能⤵️
↓
血糖値⤴️
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〔１.末梢での脂肪酸の影響②〕
機序
インスリン受容体シグナルの低下
↓
#フォークヘッド転写因子1(FOXO)、#FoxA２ が活性化→糖新生亢進
↓
#グリコーゲン合成酵素キナーゼ３(GSK)活性⤴️、GS活性を抑制
↓
グリコーゲン合成能⤵️
↓
血糖値⤴️
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〔１.末梢での脂肪酸の影響①〕
過剰な #血中遊離脂肪酸
↓
肝臓における取り込み(中性脂肪)⤴️
↓
#異所性脂肪 蓄積
#非アルコール性脂肪肝(#NAFLD)
↓
インスリン作用減弱(肝臓)
↓
血糖値⤴️
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脂肪組織機能異常とインスリン抵抗性
過剰栄養などで
脂肪組織機能異常になると、、、
・脂肪酸
・アディポカイン
・ROS
などを介して、
「インスリン抵抗性」をもたらす
https://t.co/ZiCNFam7oB
インスリン抵抗性の機序
１.末梢での脂肪酸の影響
２.脂肪組織における #小胞体 ストレス
３.酸化ストレス
４.#アディポカイン と #マクロファージ
５.低酸素
６.脂肪組織の線維化
各要因は単独ではなく、相互に連関してインスリンシグナル経路を障害すると考えられている
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〔インスリンシグナル経路の障害〕
#インスリン受容体 や #チロシンリン酸化 の低下
骨格筋における #PI３K活性⤵
#インスリン抵抗性 #インスリン作用低下
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結合(#インスリン受容体基質(IRS)-１、２とチロシン残基)
↓
活性化(#ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI３K))
↓
移行(#セリン/#スレオニンキナーゼAkt が糖輸送担体(#GLUT4)を細胞表面に)
↓
ブドウ糖取り込み能⤴️
血中グルコース濃度⤵️
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#インスリン抵抗性
摂食
↓
血糖値⤴️
↓
感知(膵β細胞)
↓
分泌(インスリン)
↓
標的臓器
↓
結合(インスリン受容体(細胞表面)に)
↓
#リン酸化(受容体自体の #チロシン残基)
↓
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