2 0 0 0 ALSの軸索イオンチャネル障害
はじめに 筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis:ALS)は進行性に,上位および下位運動ニューロンに系統変性を来す代表的な神経難病である。その臨床症状の特徴として,筋萎縮とともに線維束性収縮(fasciculation)が挙げられる。線維束性収縮は古典的に下位運動ニューロン徴候とされてきたが,多くの神経原性筋萎縮性疾患の中で実際に広範な線維束性収縮を認めるものはALSのみであり,脊髄性筋萎縮症,頸椎症性筋萎縮症や軸索変性型ニューロパチーにおいて,線維束性収縮は稀にしかみられない。このことは線維束性収縮が筋萎縮性疾患の中でALSにかなり特異的に生じており,ALSにおける運動ニューロン死に関与している可能性を示唆している。 線維束性収縮は運動単位(運動神経軸索)の自発発射により生じる1)。したがって,ALSにおける軸索興奮性は増大していることが推定される。ほかに線維束性収縮を特徴とする代表的疾患として,Isaacs症候群と多巣性運動ニューロパチーが挙げられる。Isaacs症候群は軸索の電位依存性Kチャネルに対する自己抗体が原因であることが確立されており,この疾患でみられる線維束性収縮やミオキミアは,Kチャネルの機能低下に起因する軸索の自発あるいは反復発射である2)。K電流は基本的に外向き(outward)の電流であり,陽イオン(K+)が軸索外に出ることにより膜電位は過分極側に偏位する。すなわちK電流は,軸索興奮性にとって抑制性のコンダクタンスであるといえる。多巣性運動ニューロパチーにおける線維束性収縮のメカニズムは明らかではないが,病変部軸索の静止膜電位が脱分極側に偏位していることが仮説として提唱されている3)。軸索の自発発射を来す興奮性増大のメカニズムとして,①Naチャネル(特に持続性Naチャネル;下記参照)の活性化,②Kチャネルの機能低下,③静止膜電位の脱分極側への偏位,などが挙げられ,ALSにおける軸索興奮性にどのメカニズムが関与しているかが注目されてきた。 1990年代に英国国立神経研究所のHugh Bostockにより開発された,threshold tracking法を用いた軸索機能検査法は,1990年代後半から臨床応用が広まり,NaあるいはKチャネル機能を含めた軸索特性を非侵襲的に評価することが可能になった4,5)。この手法は,これまでパッチクランプなどの観血的な方法でしか得られなかった軸索イオンチャネルに関する情報を,簡便に得ることができる画期的な手法として普及しつつあり,英国,日本,豪州などの研究グループにより多くの報告がなされるようになっている6)。本稿ではこの方法を用いてALSにおける軸索興奮性の変化について,これまでに得られた知見について概説する。結論を先に述べると,ALSでは持続性Na電流の増大と,K電流の減少という2つの軸索特性の変化が存在し,相乗的に軸索興奮性を増大させて線維束性収縮の発生に関与していると考えられる。
- 著者
- 兼子 直 岡田 元宏 朱 剛 金井 数明
- 出版者
- てんかん治療研究振興財団
- 雑誌
- てんかん治療研究振興財団研究年報
- 巻号頁・発行日
- vol.16, pp.91-100, 2004-11
熱性けいれん(FS),全般てんかん熱性けいれんプラス(GEFS+),乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)はそれぞれ発熱と関連して発症するけいれん性疾患であるが,臨床症状・重症度・予後・薬剤に対する反応性などが著しく異なる。これらの疾患に対する遺伝子診断法を確立するために,今回以下の研究を行った;A)熱性けいれんに対する5cM単位でのゲノムワイド連鎖解析,B)SMEI及び辺縁型SMEI(SMEB)にたいするナトリウムチャネル遺伝子変異解析,C)GEFS+/SMEI/SMEBにおけるSCNIAミスセンス変異に関する遺伝子型一表現型相関に関するメタ解析,D)上記疾患の候補遺伝子に対するゲノムワイド包括的変異解析。結果として,SMEI/SMEB患者に高頻度(44.8%)にSCNIA変異を認め,その頻度はSMEB群(25.9%)よりもSMEI群(61.30/a)に多く,truncation変異はSMEI群にのみ認めた。上記の結果はSMEBはSMEIと遺伝学的に同一の疾患である事を示唆した。SCNIAのミスセンス変異はGEFS+/SMEI/SMEBのいずれの表現型も取りえたが,SMEI/SMEBを生じる変異は遺伝子中のポア形成領域に高頻度に認められ,またポア形成領域のミスセンス変異はより臨床症状が重篤である傾向を示した。また研究Dでは上記疾患患者より新規遺伝子刃こおける病的意義の疑われる変異を認めた。GEFS十やSMEIで原因となる遺伝子変異が不明であるものが末だ多数にのぼり,今後とも新規責任遺伝子の探求が必要と考えられる。今後より多くの症例を集め,これまで既知の責任遺伝子の変異の種類や局在,それぞれ遺伝子変異の質的意義(機能解析など)などを解析して遺伝子型一表現型相関をより一層明らかにしていく一方で,新たな責任遺伝子とその機能を明らかにしていくことにより,FS/GEFS+/SMEIのより精度の高い遺伝子診断の設定が可能となると考えられる。兼子直ほか8名による執筆