著者

縄田 陽子 安作 美香 西奥 剛 山口 拓

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学会年会要旨集 第95回日本薬理学会年会 (ISSN:24354953)

巻号頁・発行日

pp.1-P-035, 2022 (Released:2022-03-21)

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Autism spectrum disorder (ASD) is a heterogeneous neurodevelopmental disability that demonstrates impaired social interactions, social communication deficits, and restrictive/repetitive behaviors. The endocannabinoid (eCB) system in the brain is a major regulator of synaptic plasticity and neuromodulation. It is reported that the eCB system have been altered in children with ASD and some animal models of ASD. To determine the causal role of the eCB system in the ASD, we have investigated the relationship between declines of the eCB system and the ASD-like symptoms, using the cannabinoid CB1 receptor knockout (CB1KO) mice. We found that male CB1KO mice demonstrated reduced sociability (3-chambered social approach task), elevated repetitive grooming behaviors (hole-board test) and deficits in short-term memory (Y-maze test). Moreover, the CB1KO mice also showed emotional instabilities (elevated plus-maze test and hole-board test). The serum progranulin, which is lower levels in patients of ASD, was significantly decreased in CB1KO mice. These findings suggested that CB1KO mice showed behavioral phenotypes including social deficits, which have face validity as an animal model of ASD. Therefore, the CB1KO mice will be a valuable tool for the exploration of pathological mechanisms and development of novel therapeutics in the ASD.

著者

岡部 繁男

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学会年会要旨集 第95回日本薬理学会年会 (ISSN:24354953)

巻号頁・発行日

pp.1-SL03, 2022 (Released:2022-03-21)

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生体内での神経回路の発達には、シナプスの形成、除去、再構築が正確に制御されていることが重要である。マウスの大脳皮質では、シナプスの動態に2つの段階があることが、2光子イメージングによって確認された。第1期(生後20日まで)では、シナプスのターンオーバーが高く維持され、第2期(生後3週間以降)では、シナプス動態が強く抑制され、大脳皮質の神経ネットワークとしての成熟が起こる。このようなシナプス動態の変遷は、神経発達障害や精神疾患の病態生理の背景にあると考えられているが、その正確なメカニズムはまだ明らかになっていない。私たちの研究室では、(1)神経回路やシナプス形成過程の多様なメカニズム、(2)シナプスの動的変化の過程での構造・機能連関、(3)脳疾患とシナプス機能障害の関係、に焦点を当てて研究を行っている。最近では、スパインシナプスの超微細構造を定量的に解析する方法や、スパイン内部の分子ダイナミクスを測定する方法など、神経回路を研究するための新しいツールを開発している。さらに、これらのツールは脳疾患の研究にも応用可能である。本講演では、これらの研究を紹介するとともに、精神疾患の病態をシナプス障害として理解することの妥当性と展望について議論したい。

著者

牛尾 聡一郎 北村 佳久 江角 悟 座間味 義人

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学会年会要旨集 第95回日本薬理学会年会 (ISSN:24354953)

巻号頁・発行日

pp.1-P-062, 2022 (Released:2022-03-21)

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Hochuekkito (HET), a Kampo medicine, is used to treat post-operative and post-illness general malaise and decreased motivation. HET is known to regulate immunity and inflammation. However, the mechanism underlying the anti-anxiety effect of HET is unknown. In this study, we revealed the effect of HET on lipopolysaccharide (LPS) -induced anxiety-like behavior and examined the mechanism underlying LPS induced anxiety-like behaviors. Following the administration of LPS (300 µg/kg, i.p.), mice demonstrated inflammation-induced anxiety-like behaviors in hole-board and light-dark box tests. Systemic administration of LPS increased the serum levels of interleukin-6. Repeated administration of HET (1.0 g/kg, p.o.) once a day for 2 weeks before LPS treatment ameliorated anxiety-like behavior and reduced LPS-induced serum levels of interleukin-6 in 5 h after LPS treatment. Additionally, HET decreased LPS-induced secretion of interleukin-6 in human macrophage cell line (THP-1) and mouse macrophage cell line (RAW264.7) as in mouse models. Therefore, our findings suggest that HET may be useful in treating inflammation-induced anxiety-like behavior.

著者

細田 隆介 久野 篤史 中島 龍汰 朝倉 聖大 岩原 直敏 野島 伊世里 國本 梨沙 堀尾 嘉幸

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学会年会要旨集 第95回日本薬理学会年会 (ISSN:24354953)

巻号頁・発行日

pp.2-YIA-44, 2022 (Released:2022-03-21)

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[Background] SIRT1, an NAD+-dependent deacetylase, positively regulates autophagy, which maintains muscle mass and declines with age. We previously reported that treatment with resveratrol (RSV), an activator of SIRT1, restores muscle autophagy and preserves muscle mass in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy. We hypothesized that RSV attenuates age-related muscle atrophy by activating SIRT1 and autophagy.[Methods and Results] DDY mice were treated with either a control diet or a diet containing RSV (0.4 g/kg diet) from 23 weeks of age, and tissues of tibialis anterior muscle were analyzed at 60 weeks old. Rotarod running time was shortened with aging; however, RSV treatment preserved running time. RSV blocked the aging-related increase in acetylated lysine levels in muscles, suggesting that RSV restored deacetylase activity of muscle SIRT1. Compared with 20 weeks old mice, the myofiber diameter was decreased in untreated 60 weeks old mice. In addition, LC3-II/LC3-I ratio, a marker of autophagic activity, was decreased and p62 and ubiquitinated protein levels, which are degraded by autophagy, were increased in muscles of 60 weeks old mice, suggesting impaired autophagy by aging. RSV treatment preserved the myofiber diameter, increased LC3-II/LC3-I ratio, and decreased p62 and ubiquitinated protein levels. RSV did not change activities of signals that regulate autophagy including AMPK and mTORC1.[Conclusion] These results suggest that RSV attenuates age-related muscle atrophy and motor dysfunction by activating SIRT1 and promoting autophagy.

著者

室井 喜景 石井 利明

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学会年会要旨集 第95回日本薬理学会年会 (ISSN:24354953)

巻号頁・発行日

pp.1-P-029, 2022 (Released:2022-03-21)

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Maternal care is indispensable for survival of neonates in mammals. Lactating females consume a large amount of energy for nurturing their pups by lactation. Management of energy expenditure through lactation is important for survival of themselves and pups. We previously reported that the orexigenic neuropeptide neuropeptide Y in the dorsal raphe nucleus (DRN) regulated maternal care, depending on food intakes of lactating females. In the present study, we investigated the neuronal mechanism for regulating maternal care by melanocortin 3 and 4 receptors (MC 3/4R), which was regulated by the anorexigenic neuropeptide alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) and the orexigenic neuropeptide agouti-related peptide (AgRP) in an opposing manner. Neuronal processes immunoreactive to adrenocorticotropic hormone, which was a precursor of α-MSH, or AgRP, were distributed in the DRN. Furthermore, the pre-synaptic marker synaptophysin was co-localized with ACTH or AgRP in the DRN. We next investigated how the MC3/4R antagonist SHU 9119 affected maternal care. Injection of 100 pmol SHU 9119 into the DRN prevented maternal care in fed dams. Additionally, we examined whether the agonist melanotan II could affect maternal care following fasting for 8 h. Fasting for 8 h abolished maternal care in lactating females. But injection of 100 pmol melanotan II into the DRN partially recovered maternal care. These results indicate that MC3/4R signaling in the DRN regulates maternal care depending on feed intake in lactating mice.

著者

橋本 謙二

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学会年会要旨集 第95回日本薬理学会年会 (ISSN:24354953)

巻号頁・発行日

pp.1-EL01, 2022 (Released:2022-03-21)

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近年、麻酔薬ケタミンがうつ病の画期的な治療薬として注目されている。ケタミンは治療抵抗性うつ病患者に投与して数時間後に抗うつ効果を示し、その効果は1週間以上持続する。さらに、ケタミンはうつ病患者の自殺願望、希死念慮も劇的に改善し、自殺予防という点からも注目されている。ケタミンは、不斉炭素を有しているので、二つの光学異性体を有する。わが国で使用されている麻酔薬ケタミンはラセミ体である。米国Johnson & Johnson社は、NMDA受容体への親和性が強いエスケタミンを開発し、2019年に治療抵抗性うつ病の治療薬として、米国と欧州で承認された。一方、演者らはNMDA受容体への親和性が弱いアールケタミンの方が、エスケタミンより抗うつ作用が強く、副作用が少ないことを発見した。現在、米国企業がアールケタミンの第二相臨床治験を海外で実施中であり、わが国では大塚製薬株式会社が第一相臨床治験を準備中である。本教育講演では、千葉大学で開発した新規抗うつ薬アールケタミンの最新知見について議論したい。