著者

上久保 靖彦 足立 壯一

出版者

京都大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2017-04-01

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本申請では下記A・Bプロジェクトを連動させて ○p53非依存性細胞死・細胞周期停止誘導を可能とする抗腫瘍コンセンサス配列の探索とそのターゲッティング法の提唱 ○MTp53難治性造血器悪性腫瘍及び固形腫瘍(膵臓癌・食道癌・トリプルネガティブ乳癌(TNBC)等制圧を目指す新規スーパーエンハンサー制御システムの確立を目的とした。A:人工転写因子ライブラリーを用いた抗腫瘍コンセンサスの同定 B:スーパーコンピュータシミュレーションによる創薬計算・スーパーエンハンサー制御低分子(FactorZ制御低分子)の同定とp53非依存性細胞増殖抑制メカニズムの解明A:ライブラリーより、MTp53難治性造血器悪性腫瘍(AML)と固形腫瘍(膵癌、大腸癌、MRT、Her2胃癌(Sci Rep. 2018)、悪性グリオブラストーマ、髄芽腫、神経芽細胞腫、CRPC-DNPC:外科的治療不応性AR-・NE-DN 前立腺癌)を効果的に抑制するいくつかのHIT-PI-Pを抽出し、そのバリデーションを行った。各種癌腫HIT-PI-P投与下でのアポトーシスアレイの施行し、各種癌腫で新規の腫瘍アキシスを同定した(Cancer Sci. 2018)。AMLのMRD(微少残存病変)を消失させるために、骨髄環境を制御可能なPI-Pを同定し、さらにそのメカニズムを解明した(Blood Adv. 2018)。B: 膵臓癌・大腸癌・トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、Complex karyotype AML、骨肉腫、MRTにてスーパーエンハンサー制御低分子HITをそれぞれ複数個抽出した。またHIT低分子がターゲットする遺伝子を各々の癌腫より同定した。A,Bで対象とした癌腫におけるTCGC症例GSE解析を行い、悪性化のメカニズムに重要なOncogenic Profilingを完成した。