著者

富澤 郁美 邱 詠玟 堀 由起子 富田 泰輔

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.158, no.1, pp.21-25, 2023 (Released:2023-01-01)

参考文献数

39

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アルツハイマー病(AD)の発症機構を理解する上で,AD発症原因分子であるアミロイドβペプチド(Aβ)の産生機序を理解することは重要である.Aβは,アミロイド前駆体タンパク質(APP)がβ-セクレターゼとγ-セクレターゼによって段階的に切断されることで産生されるが,その詳細な制御機構は未だ明らかではない.そこで我々は,Aβ産生に関わる制御因子を同定するためにCRISPR-Cas9システムを用いたゲノムワイドスクリーニングを構築し,Aβ産生を負に制御する新規因子としてcalcium and integrin-binding protein 1(CIB1)を同定した.CIB1発現量の低下はAβ産生量を上昇させた.また,免疫沈降法によって細胞内におけるCIB1とγ-セクレターゼとの相互作用を確認すると共に,CIB1発現量の低下がγ-セクレターゼの細胞膜への局在を低下させることを明らかにした.このことからCIB1は,相互作用によってγ-セクレターゼの細胞内局在に影響しAβ産生を負に制御していることが考えられる.さらに,ヒトAD患者脳内でのシングルセルRNAシークエンス解析から,初期AD患者脳においてCIB1 mRNAレベルが低下していることも明らかになった.これらの結果から,AD初期において脳内のCIB1発現量が低下することでAβ産生量が増加し,AD発症に寄与している可能性が示唆された.