著者

喜多 彩 中原 崇人 竹内 雅博 木野山 功 山中 堅太郎 峯松 剛 光岡 圭介 伏木 洋司 三好 荘介 笹又 理央 宮田 桂司

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.136, no.4, pp.198-203, 2010 (Released:2010-10-08)

参考文献数

13

被引用文献数

6

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正常細胞に何らかの異常が生じると,生体は異常な細胞を修復あるいは除去することによって,その恒常性を維持する.また,正常細胞において,アポトーシスによる細胞死誘導機構が破綻すると,異常な細胞は除去されることなく,がんに代表される様々な疾患の引き金となる.アポトーシス制御に重要な因子の1つとして,IAP(Inhibitor of Apoptosis)ファミリータンパク質が知られており,これまでに8つのIAPファミリーが同定されている.IAPファミリーの中でも特にサバイビンは,発現抑制による細胞死誘導の他に,がん特異的発現,細胞の有糸分裂制御,そして既存抗がん薬の感受性を増強させるという点で注目を集め,がん治療のターゲットとして今日まで多くの研究がなされている.YM155はアステラス製薬株式会社で創製されたサバイビン発現抑制薬であり,各種ヒトがん細胞株に対して増殖阻害作用を示した.またヌードマウス担癌モデルにおいて,体重に影響を与えることなく腫瘍の退縮をともなう抗腫瘍作用を示した.siRNAやリボザイムによるサバイビンの機能抑制によって,既存抗がん薬の感受性が増強することが知られているが,YM155は既存抗がん薬との併用投与により,毒性の増悪化なく既存薬の薬効を増強させた.さらに,臨床で広く診断に用いられているpositron emission tomography(PET)を用いた評価においてはYM155の薬効が非侵襲的に検出でき,臨床におけるPET診断の有用性が確認された.以上から,YM155はサバイビン発現抑制作用により,がん細胞に対し選択的に抗腫瘍効果を発揮するユニークな新規抗がん薬となることが期待される.

著者

宮田 桂司 伊東 洋行

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.128, no.2, pp.104-107, 2006 (Released:2006-08-31)

参考文献数

10

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過敏性腸症候群(Irritable Bowel Syndrome:IBS)は脳腸相関が深く関与する疾患の代表である.致死的な疾患ではないが,患者のQOLに及ぼす影響は大きく,より有効な薬剤の開発が望まれている.その発症メカニズムは複雑であり,消化管機能異常の発現する部位や発現パターンに依存して下痢型,便秘型およびその交替型に分類され,特に便秘型IBSの便通異常に関する病態モデルがないなど,創薬にとっては難しい疾患の一つでもある.一方,下痢型IBSに関しては,臨床予測性の高い便通異常および痛覚過敏に関する病態モデルが複数存在している.現在,制限付きではあるが,米国でセロトニン5-HT3受容体拮抗薬が下痢型IBS治療薬として上市され,我が国においても5-HT3受容体拮抗薬の上市は間近である.さらに,腸管神経叢における情報伝達機構が明らかになるにつれ,新たな神経伝達物質をターゲットとした創薬研究も行われており,今後の展開が注目される.

著者

木本 愛之 花岡 晃郎 笹又 理央 宮田 桂司

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.131, no.2, pp.127-136, 2008 (Released:2008-02-14)

参考文献数

38

被引用文献数

1

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セレコキシブ(日本名;セレコックス®錠,米国名;セレブレックス®カプセル)は,世界初のシクロオキゲナーゼ(COX)-2選択的阻害薬として1999年に米国市場に登場して以来,主に消炎鎮痛薬として,現在まで世界100か国以上で使用されている.本邦では,関節リウマチ(RA)・変形性関節症(OA)を適応として2007年6月に発売された.セレコキシブは,COX-2を標的としたX線結晶構造解析にもとづきドラッグデザインされており,組換えヒトCOX-1,COX-2を用いた実験において,COX-2に対して強い阻害活性を示した.その阻害活性をIC50値で比較した場合,COX-1に対する阻害活性よりも360倍強いことが確認された.ヒト由来細胞を用いたCOX阻害選択性試験において,セレコキシブはCOX-1のみを発現するリンパ腫細胞よりも,COX-2を発現するIL-1β刺激線維芽細胞のプロスタグランジン(PG)E2産生を強く阻害し,既存の非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)よりも高いCOX-2選択性を示した.ラットカラゲニン誘発痛覚過敏モデルにおいて,セレコキシブは温熱侵害刺激に対して低下した疼痛閾値を用量依存的に改善し,炎症組織および脳脊髄液PGE2量も用量依存的に減少させた.このときの鎮痛作用(ED30値)は既存のNSAIDsと同程度であった.また,LPS誘発体温上昇モデルにおいて,セレコキシブは単回経口投与により用量依存的に体温上昇を抑制した.ラットアジュバント関節炎モデルにおいて,足根関節屈曲による疼痛評価を行った結果,セレコキシブは関節炎発症後投与で有意な鎮痛作用を示した.さらに,セレコキシブは足腫脹を用量依存的に抑制するとともに足根部のX線評価において骨破壊を抑制することが示された.一方,ラットにセレコキシブあるいは既存のNSAIDsを単回経口投与したときの胃粘膜組織の肉眼所見では,セレコキシブは障害性を示さず,胃組織中PGE2量に対しても有意な影響を示さなかったのに対し,既存のNSAIDsは用量依存的に胃粘膜障害を惹起し,胃組織中PGE2量を用量依存的に減少させた.健康成人を対象とした第I相臨床試験において,セレコキシブは良好な体内動態と認容性を示した.RA・OA患者を対象とした第III相臨床試験において,RAの臨床症状の改善度の指標として用いた米国リウマチ学会(ACR)改善基準,あるいはOAの全般改善度における改善率において,セレコキシブはプラセボ対照群に対し有意な改善作用を示すとともに,ロキソプロフェンNaに対して非劣性であることが検証された.一方,NSAIDsの代表的副作用として知られている消化管粘膜障害,腎機能障害に関して,薬剤との関連性が否定できない事象についてはロキソプロフェンNaの方がセレコキシブよりも多かった.特に,OA患者における血圧に対する影響において,ロキソプロフェンNa群でセレコキシブよりも有意な収縮期血圧の上昇が認められた.以上の前臨床薬理試験および臨床試験の成績より,COX-2を選択的に阻害することにより関節リウマチ,変形性関節症等の運動器疾患における疼痛に対して既存のNSAIDs並の有効性を維持しつつ,COX-1阻害作用に基づくと考えられる副作用を回避するというコンセプトが立証され,COX-2選択的阻害薬セレコキシブは臨床的有用性の高い薬剤であることが示された.

著者

宮田 桂司

出版者

北海道大学

巻号頁・発行日

1991-03-25

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In order to examine the pharmacological properties of famotidine, the potencyand selectivity of famotidine on H2-antagonizing activity, and the mechanismsfor the gastric mucosal protection by famotidine were investigated and mainlycompared with those of cimetidine. ln addition, the effects of famotidine andcimetidine on cardiovascular and bronchial functions, and pharmacokinetic druginteractions with muscle relaxant and narcotics were also examined.1. Famotidine inhibited the depressor response to dimaprit in anesthetized dogsand the hypersecretory response to histamine in stomach-perfused, anesthetizedrats. Famotidine was 166 times more potent than cimetidine in the former test and 108 times more so in the latter one.2. The development of gastric lesions produced by taurocholate-histamine andhemorrhage-histamine was dose-dependently inhibited by famotidine at doses ofwhich suppressed histamine-induced acid secretion in pylorus-ligated rats.3. Famotidine also prevented gastric mucosal lesions induced by taurocholateserotonin, HCI-aspirin, HCI-ethanol and iodoacetamide all of which concern the damage of the mucosal defensive factors in rats. Cimetidine, pirenzepine and cetraxate showed the inhibitory effects on almost all types of the gastric lesions but their inhibitory effects were much less potent than those of famotidine. The inhibitory effects of famotidine and cimetidine on HCI-ethanol-evoked mucosal lesion were not influenced by pretreatment with indomethacin.4. Famotidine and cimetidine inhibited the decreases in gastric mucosal blood flow caused by hemorrhage and by HCI-ethanol and the reduction of the mucosal contents of glycoprotein induced by water immersion restraint stress. These H2-antagonists also increased the transfer of bicarbonate into the gastric lumen. Furthermore, famotidine, but not cimetidine, was effective in increasing the transgastric potential difference(PD) and promoted the recovery of decreased transgastric PD induced by HCI-ethanol in rats.5. Famotidine did not affect cardiovascular and bronchial functions in dogs anesthetized with pentobarbital or the mixture of a combination of halothane,nitrous oxide and oxygen, and did not produce any pharmacokinetic drug interactions with hexobarbital and muscle relaxants. On the contrary, cimetidine significantly prolonged the sleeping times induced by hexobarbital in mice in addition to causing the decreases in heart rate, blood pressure, cardiac contractility and coronary blood flow in dogs. No hemodynamic changes wereobserved after famotidine in dogs whose cardiac function was depressed by propranolol. 6. These results indicate that famotidine is a competitive and selective H2-receptor antagonist. The preventive effects of famotidine on gastric lesions in rats is thought to be attributable not only to suppress acid secretion but also to activate the gastric rnucosal defensive mechanisms. lt is, furthermore,suggested that famotidine is far superior to cimetidine because of its potent H2-antagonizing, antisecretory and antiulcer activities besides its negligible effects on cardiovascular and bronchial functions, and pharmacokinetic drug interactions.

著者

宮田 桂司 本田 一男

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.104, no.3, pp.143-152, 1994 (Released:2007-02-06)

参考文献数

50

被引用文献数

5 10

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The pharmacology of 5-HT and the classification of 5-HT receptors have become increasingly complex. However, recent advances have produced a new nomenclature system for 5-HT receptors. 5-HT3 receptors are neuronal receptors coupled directly to cation channels. Recently, many selective 5-HT3-receptor antagonists including tropisetron, zacopride, ondansetron, granisetron, zatosetron, nazasetron, YM060 and YM114 (KAE-393) have been developed. Many actions attributable to the 5-HT3-receptor have been described in both the peripheral and central nervous systems, and clinical trials are already showing the potential use of these 5-HT3 receptor antagonists in a number of disorders of the gastrointestinal tract and central nervous system, such as nausea and vomiting induced by cancer chemotherapy, anxiety, depression, schizophrenia and migraine. In addition, endogenous 5-HT is suggested to be one of the substances that mediate stress-induced responses in gastrointestinal function, i.e., increase in fecal pellet output and diarrhea. Moreover, YM060, YM114 (KAE-393) and granisetron have been reported to inhibit restraint stress and 5-HT-induced increases in fecal pellet output and diarrhea in rats and mice, indicating that endogenous 5-HT may mediate stress-induced changes in bowel function through the 5-HT3 receptor. Therefore, 5-HT3-receptor antagonists are new therapeutic drugs for stress-induced gastrointestinal dysfunctions like irritable bowel syndrome (IBS).

著者

平田 拓也 舩津 敏之 毛戸 祥博 阿久沢 忍 秋保 啓 西田 明登 笹又 理央 宮田 桂司

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.133, no.5, pp.281-291, 2009 (Released:2009-05-14)

参考文献数

35

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イリボー®錠(ラモセトロン塩酸塩)は,男性における下痢型過敏性腸症候群(IBS)治療薬として2008年に上市された,強力かつ選択的なセロトニン5-HT3受容体拮抗薬である.ラットを用いた薬理試験において,ラモセトロンは恐怖条件付けストレス(CFS)およびコルチコトロピン放出因子(CRF)により惹起される排便亢進を用量依存的に抑制し,その効力は他の5-HT3受容体拮抗薬や既存のIBS治療薬よりも強力であった.また,これらの排便異常を抑制する用量とほぼ同じ用量範囲で,ラモセトロンはCFSによる大腸輸送能亢進およびCRFによる大腸水分輸送異常に対しても有意な改善効果を示したことから,その排便異常抑制作用には,ストレスによる大腸輸送能および水分輸送の異常に対する改善作用が寄与していると考えられた.さらに,ラモセトロンは拘束ストレスによる下痢および大腸痛覚閾値低下をほぼ同じ用量範囲で有意に抑制したことから,ストレスによる排便異常および大腸痛覚過敏のいずれにも有効であることが明らかとなった.一方,臨床においては,RomeII基準に合致した下痢型IBS患者を対象に,第II相および第III相多施設共同二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した.その結果,ラモセトロン5μgの1日1回12週間投与は,全般症状,腹痛・腹部不快感および便通異常のいずれに対しても優れた改善効果を示し,プラセボに対する優越性が確認された.また,同じく下痢型IBS患者を対象に実施した長期投与試験の結果から,ラモセトロンの治療効果が長期間持続するとともに,効果や副作用の発現に応じて用量を適宜増減することで,より高い有効性と安全性が得られることが明らかとなった.以上,非臨床薬理試験および臨床試験の結果から,ラモセトロンは下痢型IBS患者において便通異常と腹痛をともに抑制し,その症状の寛解に極めて有効な薬剤であると考えられる.