4 0 0 0 OA 危険ドラッグ規制の戦略―インシリコによる活性予測―
- 著者
- 栗原 正明
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬理学会
- 雑誌
- 日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)
- 巻号頁・発行日
- vol.146, no.6, pp.315-320, 2015 (Released:2015-12-10)
- 参考文献数
- 20
危険ドラッグや違法薬物を速やかに規制する場合,動物実験や生物学的試験には多くの時間を要するため,インシリコによる活性予測が必要となる.薬物が作用する標的タンパク質が不明であるか,判明しているが三次元構造が明らでない場合は,リガンド側の構造情報のみで活性予測を行うQSAR(Quantitative Structure-Activity Relationship:定量的構造活性相関)法が一般的である.QSAR法とは化合物の構造と生物学的(薬学的あるいは毒性学的)な活性とを定量的に数学的な関係であらわしたものである.すでに危険ドラッグ規制の根拠となる活性データとしてQSAR法による予測活性が用いられてきた.一方,ここ数年ある構造の危険ドラッグを規制すると,少し構造の違った危険ドラッグが流通するといういわゆる「いたちごっこ」の状態が続いている.その対策として平成25年にある範囲の化合物群(数百化合物)を一度に指定する包括規制を導入した.それにより,今後流通すると予測される活性を有する化合物群を事前に規制することができる.この包括規制においては,指定する化合物の中には,まだ合成されていない化合物も含まれ,その活性を求めることはインシリコで行うしかない.今後ますます,インシリコよる活性予測の重要性が高まるだろう.
1 0 0 0 N-結合型糖鎖プロセッシング酵素を分子標的とした創薬
- 著者
- 袴田 航 室井 誠 西尾 俊幸 奥 忠武 高月 昭 長田 裕之 福原 潔 奥田 晴宏 栗原 正明
- 出版者
- 日本応用糖質科学会
- 雑誌
- Journal of applied glycoscience (ISSN:13447882)
- 巻号頁・発行日
- vol.53, no.2, pp.149-154, 2006-04-20
- 参考文献数
- 20
- 被引用文献数
- 9
現在,新H5N1型インフルエンザやSARSなど続々と出現する新興ウイルス感染症や鳥インフルエンザのヒトへの伝播等,新興ウイルス感染症は人類の脅威となっている.しかし,ウイルス感染症に対する有効な薬剤の開発は,細菌感染症の抗生物質に比べ遅れている.そこで,ウイルス共通の感染機序に基づいた薬剤の開発が重要と考え,外被を有する多くのウイルスの感染・増殖には複合型のN-結合型糖鎖が関与している知見を基にして,小胞体N-結合型糖鎖プロセシング酵素を標的酵素とした分子標的薬の開発を目指して研究を行っている.分子標的薬の開発には,標的酵素である糖鎖プロセシング酵素の基質特異性の解明が必要であると考えた.そこで,合成プローブを用いてN-結合型糖鎖プロセシングの第1段階を担うプロセシンググルコシダーゼI (EC 3.2.1.106)と第2段階を担うプロセシンググルコシダーゼII (EC 3.2.1.84)のグリコンおよびアグリコン特異性を調べ,α-グルコシダーゼ (EC 3.2.1.20, GH13 and GH31) のそれと比較した.その結果,グルコシダーゼIのグリコン特性はGH13 α-グルコシダーゼと,グルコシダーゼIIのグリコン特性はGH31 α-グルコシダーゼと同様であった.またグルコシダーゼIとグルコシダーゼIIのアグリコン認識は同様であり,GH13およびGH31 α-グルコシダーゼとは異なっていた.そこで,プロセシンググルコシダーゼIおよびIIを標的として,酵素阻害剤候補化合物の設計と合成を行った.これら候補化合物の<i>in vitro</i>酵素阻害活性と細胞レベルでのウイルス外被糖タンパク質の合成・成熟・転送阻害およびプラーク法による感染性ウイルス数の測定を行った.その結果,<i>in vitro</i>においてヘプチトール誘導体,スルフォニル誘導体の一部にIC<small>50</small>約50 μMの阻害活性を,カテキン誘導体の一部にIC<small>50</small> 0.9 μMの強力な阻害活性を見いだした.さらに,細胞レベルではカテキン誘導体の一部にプロセシンググルコシダーゼ阻害を作用点とするとみられる比較的強い抗ウイルス活性を見いだした.今後,ウイルス外被糖タンパク質の糖鎖構造解析等により詳細な作用機序の解明を行う予定である.