- 著者
-
高安 達典
- 出版者
- 金沢大学
- 雑誌
- 基盤研究(C)
- 巻号頁・発行日
- 2006
マウスにおけるコカイン誘導肝障害時の障害機序の解析を行った。フェノバルビタールで前処理後コカインは腹腔内投与された。肝障害の指標として血清ALT値を測定したところ,コカイン投与直前67.4,コカイン投与6時間後11300,同10時間後13600,同24時間後10600,同48時間後3920であった。肝障害は門脈領域を中心とする白血球の浸潤と,著明な肝細胞壊死像が観察された。肝臓mRNAの発現を観察したところ,iNOSが増強されていることから,iNOSによる酸化ストレス関与が示唆された。さらに,N-アセチルシステインおよびcarboxyPTIOを投与したところ,10時間後で血清ALT値は各々40%と80%に減少した。N^G-モノメチルアルギニンで31%に減少した。これらの結果は過酸化物がコカイン誘導肝障害と密接に関係し,その一端としてNOの関与した酸化ストレスも強く示唆された。次に,コカイン誘導肝障害時において,TNF-αおよびTNFレセプターp55(TNFRI)の役割を明らかにする目的で,TNFRIを欠損するマウス(KO)を用いて,その役割を解析した。その結果,ALTおよびAST値において,野生型(WT)およびKOマウスの間にコカイン投与後6および10時間で有意差が見られ,明らかにKOマウスの障害は強かった。肝臓組織のHE染色像でもALTの指標と同様の傾向が示された。更に,肝臓組織の抗MPO抗体及び抗F4/80抗体を用いた免疫染色像の結果は肝臓組織において両者とも,KOマウスの方がWTマウスよりも有意に強く染色され,何れも,ALTの指標と類似した傾向が見られた。以上の結果から,コカインによる肝障害においてTNFα-TNF receptorI系はコカインによる肝障害時に防御的に作用していることが示された。この研究はコカイン誘導肝障害時の障害機構を解析する一端を開いた。