著者

三森 国敏

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

vol.39, pp.S8-3, 2012

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新しい医薬品のがん原性試験ガイドラインがICHで1997年に策定され、ラットの2年間がん原性試験に加えて遺伝子改変(Tg)マウスを用いた短期がん原性試験からもがん原性が評価できるようになった。一方、そのガイドラインの策定から約15年が経過し、Tgマウスの欠点も明らかとなり、また、2年間のがん原性試験においても種々の問題が派生してきている。例えば、rasH2マウスやp53 ヘテロ欠損マウスは遺伝毒性発がん物質に感受性が高いが、一部のin vitro遺伝毒性試験で陽性で、Tgマウスでの短期がん原性試験で陰性の場合、長期がん原性試験が必ずしも陰性となる保証はないとの指摘がなされている。また、従来の遺伝毒性試験が陰性で、長期がん原性試験が陽性であった医薬品の場合は、ビッグブルーマウスの遺伝子突然変異試験のように、in vivo遺伝毒性試験を追加してその作用が遺伝毒性によって生じたものかを明確にせざるを得ない場合もある。一方、追加in vivo遺伝毒性試験で陰性であった場合は、その発癌促進作用の機序解明が必要となるが、必ずしもその機序を解明するための動物モデルが開発されておらず、さらなる機序解明ができない場合もある。最近gptデルタラットが開発され、一つの試験系で同一臓器での遺伝子変異と発がんとの関連性を明確にすることができる。この試験系では、従来のような遺伝毒性とがん原性試験を別々に実施することはなくなり、今後の遺伝毒性発がん物質を検出できる試験系として有用であると思われる。 反復投与毒性試験から発がんの懸念がない場合は、ラットの長期がん原性試験を省略できるとの新しいガイドラインがICHから提案されているが、上記のように、がん原性を評価する試験系においても種々の問題点が派生してきており、医薬品開発の迅速化を求めるために本来のリスク評価が疎かになるようなことは絶対に避けるべきである。

著者

三森 国敏 岡村 美和 金 美蘭

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本トキシコロジー学会学術年会 第33回日本トキシコロジー学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.24, 2006 (Released:2006-06-23)

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1997年に開催された第4回医薬品に関する国際ハーモナイゼーション会議では、1種類のゲッ歯類を用いた長期がん原性試験と遺伝子改変マウスなどを用いた短期がん原性試験のデータから医薬品のがん原性は評価可能であると結論され、新しいがん原性試験ガイドラインが策定された。今までにこれらの遺伝子改変動物についての検証作業が実施されてきており、ヒトプロト型c-Ha-ras遺伝子導入トランスジェニックマウス(rasH2マウス)やp53の片側アレルをノックアウトしたマウス[p53(+/-)マウス]は遺伝毒性発がん物質に非常に感受性が高いことが示されている。さらに、rasH2マウスではPPARαアゴニストのような非遺伝毒性発がん物質に対しても感受性を示すことが報告されている。我々の研究室では、今までに多くの発がん物質についてのrasH2マウスに対する発がん感受性に関する研究およびその発がん増強機序についての研究を実施してきており、導入遺伝子の過剰発現がその腫瘍発現増強に関与しており、内因性のras遺伝子もその発がんに関連していることを見出した。さらに、その発がんには、osteopontin、 Cks1b、Tpm1、Reck、gelsolinなども関与していることを見出している。一方、2004年7月には、米国FDAは、PPARγないしα/γアゴニストの発がん性はp53(+/-)マウスでは評価できないことから、これらの医薬品の発がん性評価には従来のラットやマウスを用いた2年間がん原性試験のデータの提出を要求するという規制を開始した。しかし、γアゴニストであるトログリタゾンのrasH2マウスを用いた6ヶ月混餌投与試験を実施したところ、血管系腫瘍が6000ppm投与群(長期がん原性試験での発がん用量)で誘発され、rasH2マウスがPPARアゴニストの発がん性を検出できないわけではないことが示されている。