著者
香川(田中) 聡子 大河原 晋 田原 麻衣子 川原 陽子 真弓 加織 五十嵐 良明 神野 透人
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.P-163, 2014 (Released:2014-08-26)

【目的】近年、生活空間において“香り”を楽しむことがブームとなっており、高残香性の衣料用柔軟仕上げ剤や香り付けを目的とする加香剤商品の市場規模が拡大している。それに伴い、これら生活用品の使用に起因する危害情報も含めた相談件数が急増しており、呼吸器障害をはじめ、頭痛や吐き気等の体調不良が危害内容として報告されている。本研究では、柔軟仕上げ剤から放散する香料成分に着目し、侵害受容器であり気道過敏性の亢進にも関与することが明らかになりつつあるTRPA1イオンチャネルに対する影響を検討した。【方法】ヒト後根神経節Total RNAよりTRPA1 cDNAをクローニングし、TRPA1を安定的に発現するFlp-In 293細胞を樹立した。得られた細胞株の細胞内Ca2+濃度の増加を指標として、MonoTrap DCC18 (GLサイエンス社)を用いて衣料用柔軟仕上げ剤から抽出した揮発性成分についてTRPA1の活性化能を評価した。また、GC/MS分析により揮発性成分を推定した。【結果】市販の高残香性衣料用柔軟仕上げ剤を対象として、それぞれの製品2 gから抽出した揮発性成分メタノール抽出液についてTRPA1に対する活性化能を評価した。その結果20製品中18製品が濃度依存的に溶媒対照群の2倍以上の活性化を引き起こすことが判明した。さらに、メタノール抽出液のGC/MS分析結果より、LimoneneやLinallolの他に、Dihydromyrcenol、Benzyl acetate、n-Hexyl acetate、Rose oxide、Methyl ionone等の存在が推定され、これらの中で、Linalool 及びRose oxideがTRPA1を活性化することが明らかになった。これらの結果より、柔軟仕上げ剤中の香料成分がTRPイオンチャネルの活性化を介して気道過敏性の亢進を引き起こす可能性が考えられる。
著者
Sugiyama Hideo Terada Hiroshi Isomura Kimio Iijima Ikuyo Kobayashi Jun Kitamura Kiyoshi
出版者
日本毒性学会
雑誌
Journal of toxicological sciences (ISSN:03881350)
巻号頁・発行日
vol.34, no.4, pp.417-425, 2009-08-01
参考文献数
24
被引用文献数
2 12

The isotope ^<210>Po was suspected of being involved in the death of a former Russian intelligence agent in 2006 in the UK. Although human exposure to this natural radionuclide in foods is estimated to be high, few studies are available. UNSCEAR Report 2000 does not contain data on ^<210>Po concentrations of foodstuffs in Japan. We analyzed samples of the everyday Japanese diet cooked with foodstuffs purchased at supermarkets in 7 major domestic cities in 2007-2008. ^<210>Po was quantified by alpha spectrometry and natural radionuclides such as ^<40>K by gamma spectrometry. The daily intake and committed effective dose of ^<210>Po, ^<40>K, and other natural radionuclides for Japanese adults were calculated. Daily intake was 0.34-1.84 (mean±σ:0.66±0.53) and 68.5-94.2 (81.5±8.5) Bq/d and the committed effective dose was 0.15-0.81 (0.29±0.24) and 0.16-0.21 (0.18±0.02) mSv for ^<210>Po and ^<40>K, respectively, comprising a high percentage of the total exposure. The total of the mean committed effective dose for the two nuclides (0.47 mSv) was higher than the annual effective dose from ingestion of foods reported by UNSCEAR 2000 (0.29 mSv). The mean committed effective dose of ^<40>K in the 7 major Japanese cities was comparable to the global average (0.17 mSv). The dietary exposure of Japanese adults can be characterized by a higher ^<210>Po contribution than in other countries. Of the total daily dietary ^<210>Po exposure (13 food categories excluding water) for adults in Yokohama, about 70% was from fish/shellfish and 20% from vegetables/mushrooms/seaweeds, reflecting preferences of Japanese to eat a considerable amount of fish/shellfish containing high ^<210>Po concentrations.
著者
香川(田中) 聡子 大河原 晋 埴岡 伸光 神野 透人
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.P-207, 2016 (Released:2016-08-08)

【目的】近年、高残香性の衣料用柔軟仕上げ剤や香り付けを目的とする加香剤商品等の市場規模が拡大している。それに伴い、これら生活用品の使用に起因する危害情報も含めた相談件数が急増しており、呼吸器障害をはじめ、頭痛や吐き気等の体調不良が危害内容として報告されている。このような室内環境中の化学物質はシックハウス症候群や喘息等の主要な原因、あるいは増悪因子となることが指摘されているが、そのメカニズムについては不明な点が多く残されている。本研究では、欧州連合の化粧品指令でアレルギー物質としてラベル表示を義務付けられた香料成分を対象として、FormaldehydeやAcroleinなどのアルデヒド類や防腐剤パラベン、抗菌剤など多様な室内環境化学物質の生体内標的分子であり、これらの化学物質による気道刺激などに関与するTRP (Transient Receptor Potential Channel)イオンチャネル活性化について検討を行った。【方法】ヒトTRPV1及びTRPA1の安定発現細胞株を用いて、細胞内Ca2+濃度の増加を指標として対象化合物のイオンチャネルの活性化能を評価した。Ca2+濃度の測定にはFLIPR Calcium 6 Assay Kitを用い、蛍光強度の時間的な変化をFlexStation 3で記録した。【結果および考察】香料アレルゲンとして表示義務のある香料リストのうち植物エキス等を除いて今回評価可能であった18物質中9物質が濃度依存的にTRPA1の活性化を引き起こすことが判明した。なかでも、2-(4-tert-Butylbenzyl) propionaldehydeによるTRPA1の活性化の程度は陽性対象物質であるCinnamaldehydeに匹敵することが明らかとなった。以上の結果は、これら香料アレルゲンがTRPA1の活性化を介して気道過敏の亢進を引き起こす可能性を示唆しており、シックハウス症候群の発症メカニズムを明らかにする上でも極めて重要な情報であると考えられる。
著者
木村-黒田 純子 黒田 洋一郎
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.S5-2, 2018 (Released:2018-08-10)

近年、自閉症、注意欠如多動症(ADHD)など発達障害が急増しており、社会問題となっている。従来、発達障害は遺伝要因が大きいと言われてきたが、膨大な遺伝子研究が行われた結果、遺伝要因よりも環境要因が大きいことが明らかとなってきた。環境要因は多様だが、なかでも農薬など環境化学物質の曝露が疑われている。2010年頃から、有機リン系農薬(OP)曝露がADHDなど発達障害のリスクを上げることを示す論文が多数発表された。2012年、米国小児科学会は“農薬曝露は子どもに発達障害,脳腫瘍などの健康被害を起こす”と公的に警告した(Pediatrics, 130)。OECDによれば、日本の農地単位面積当たりの農薬使用量は、世界でも極めて多い。殺虫剤では、世界で規制が強まっているOPの使用がいまだに多く、ネオニコチノイド系農薬(NEO)の使用量が急増している。国内の子ども(223名、2012-3年)の尿中にはOPの代謝物やNEOが極めて高率に検出され(Environ Res, 147, 2016)、日常的な慢性複合曝露影響が危惧されている。OPはアセチルコリン分解酵素を阻害し、NEOはニコチン性アセチルコリン受容体を介したシグナル毒性(J Toxicol Sci, 41, 2016)を示し、共にコリン作動系を障害する。コリン作動系は、中枢及び末梢の脳神経系で重要であり、特に発達期の脳でシナプス・神経回路形成を担っている。NEOはヒトには安全と謳われたが、哺乳類の脳発達に悪影響を及ぼす報告が蓄積してきている。我々のラット発達期小脳培養系では、短期曝露でニコチン様の興奮作用を起こし(Plos One, 7, 2012)、長期曝露で遺伝子発現を攪乱した(IJERPH, 13, 2016)。我々のデータと共に国内外の報告から、NEOの影響を中心に、コリン作動系を介した脳発達について考察する。
著者
Jeffrey C. Raber Sytze Elzinga Charles Kaplan
出版者
日本毒性学会
雑誌
The Journal of Toxicological Sciences (ISSN:03881350)
巻号頁・発行日
vol.40, no.6, pp.797-803, 2015-12-01 (Released:2015-11-10)
参考文献数
9
被引用文献数
6 54

Cannabis concentrates are gaining rapid popularity in the California medical cannabis market. These extracts are increasingly being consumed via a new inhalation method called ‘dabbing’. The act of consuming one dose is colloquially referred to as “doing a dab”. This paper investigates cannabinoid transfer efficiency, chemical composition and contamination of concentrated cannabis extracts used for dabbing. The studied concentrates represent material available in the California medical cannabis market. Fifty seven (57) concentrate samples were screened for cannabinoid content and the presence of residual solvents or pesticides. Considerable residual solvent and pesticide contamination were found in these concentrates. Over 80% of the concentrate samples were contaminated in some form. THC max concentrations ranged from 23.7% to 75.9% with the exception of one outlier containing 2.7% THC and 47.7% CBD. Up to 40% of the theoretically available THC could be captured in the vapor stream of a dab during inhalation experiments. Dabbing offers immediate physiological relief to patients in need but may also be more prone to abuse by recreational users seeking a more rapid and intense physiological effect.
著者
香川(田中) 聡子 大河原 晋 百井 夢子 礒部 隆史 青木 明 植田 康次 岡本 誉士典 越智 定幸 埴岡 伸光 神野 透人
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.P-118, 2018 (Released:2018-08-10)

【目的】室内環境中の化学物質はシックハウス症候群や喘息等の主要な原因、あるいは増悪因子となることが指摘されているが、そのメカニズムについては不明な点が多く残されている。本研究では、室内空気中から高頻度で検出され、現在、室内濃度指針値策定候補物質として議論が進められている、2-Ethyl-1-hexanolおよびTexanolと、様々な消費者製品に広く用いられており、特にスプレー式家庭用品等の使用時には室内空気中から高濃度に検出されることがこれまでの実態調査から明らかになっている(-)-Mentholの複合曝露による影響をあきらかにする目的で、気道刺激に重要な役割を果たす侵害刺激受容体TRP (Transient Receptor Potential Channel)の活性化を指標に評価した。【方法】ヒト後根神経節Total RNAよりTRPA1 cDNAをクローニングし、TRPA1を安定的に発現するFlp-In 293細胞を樹立し、細胞内カルシウム濃度の増加を指標として対象化合物のイオンチャネルの活性化能を評価した。カルシウム濃度の測定にはFLIPR Calcium 6 Assay Kitを用い、蛍光強度の時間的な変化をFlexStation 3で記録した。【結果および考察】2-Ethyl-1-hexanol、Texanol および(-)-Menthol それぞれの単独処理ではTRPA1の活性化が認められない濃度域において、2-Ethyl-1-hexanolと(-)-Menthol、Texanolと (-)-Mentholの同時処理によって顕著なTRPA1の活性化が認められることが判明した。室内環境中には様々な化学物質が存在するが、本研究結果より、単独曝露時には気道刺激が引き起こされない場合でも、室内環境中に存在する化学物質の複合曝露によってTRPA1を介した感覚神経あるいは気道の刺激が引き起こされる可能性が考えられる。
著者
Sanghwa Kim Seong-Ho Hong Choon-Keun Bong Myung-Haing Cho
出版者
日本毒性学会
雑誌
The Journal of Toxicological Sciences (ISSN:03881350)
巻号頁・発行日
vol.40, no.5, pp.535-550, 2015-10-01 (Released:2015-09-10)
参考文献数
100
被引用文献数
5 16

Air freshener could be one of the multiple sources that release volatile organic compounds (VOCs) into the indoor environment. The use of these products may be associated with an increase in the measured level of terpene, such as xylene and other volatile air freshener components, including aldehydes, and esters. Air freshener is usually used indoors, and thus some compounds emitted from air freshener may have potentially harmful health impacts, including sensory irritation, respiratory symptoms, and dysfunction of the lungs. The constituents of air fresheners can react with ozone to produce secondary pollutants such as formaldehyde, secondary organic aerosol (SOA), oxidative product, and ultrafine particles. These pollutants then adversely affect human health, in many ways such as damage to the central nervous system, alteration of hormone levels, etc. In particular, the ultrafine particles may induce severe adverse effects on diverse organs, including the pulmonary and cardiovascular systems. Although the indoor use of air freshener is increasing, deleterious effects do not manifest for many years, making it difficult to identify air freshener-associated symptoms. In addition, risk assessment recognizes the association between air fresheners and adverse health effects, but the distinct causal relationship remains unclear. In this review, the emitted components of air freshener, including benzene, phthalate, and limonene, were described. Moreover, we focused on the health effects of these chemicals and secondary pollutants formed by the reaction with ozone. In conclusion, scientific guidelines on emission and exposure as well as risk characterization of air freshener need to be established.
著者
香川(田中) 聡子 大河原 晋 神野 透人
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.W3-4, 2015 (Released:2015-08-03)

生活環境化学物質がシックハウス症候群や喘息等の主要な原因あるいは増悪因子となることが指摘されているが、そのメカニズムの詳細については未解明な部分が多い。著者らは生活環境化学物質による粘膜・気道刺激性のメカニズムを明らかにする目的で、ヒトTransient Receptor Potential (TRP) V1及びTRPA1をそれぞれ安定的に発現するFlp-In 293 細胞株を樹立し、その活性化を指標にして室内環境化学物質の侵害刺激について検討した。これまでに評価した238物質のうち、50物質がTRPV1を、75物質がTRPA1を活性化することを明らかにした。なかでも溶剤として広く使用される2-Ethyl-1-hexanolやTexanolをはじめ、一般家庭のハウスダスト中からも比較的高濃度で検出されるTris(butoxyethyl) phosphate、溶剤や香料成分として多用される脂肪族アルコール類、実際に室内環境中に存在する消毒副生成物や微生物由来揮発性有機化合物がイオンチャネルを活性化することが明らかになった。特に、可塑剤等DEHPの加水分解物であるMonoethylhexyl phthalateがTRPA1の強力な活性化物質であることを見いだした。また、塗料中に抗菌剤として含まれ、室内空気を介してシックハウス様症状を引き起こすことが報告されているイソチアゾリノン系抗菌剤や、呼吸器障害を含む相談件数が増加している高残香性の衣料用柔軟仕上げ剤もイオンチャネルを活性化することが判明した。シックハウス症候群の主要な症状として皮膚・粘膜への刺激があげられるが、本研究結果は、室内環境中に存在する多様な化学物質がイオンチャネルの活性化を介して、相加的あるいは相乗的に気道過敏性の亢進を引き起こす可能性を示唆しており、シックハウス症候群の発症メカニズムを明らかにする上で極めて重要な情報であると考えられる。
著者
Kosuke Kawamoto Itaru Sato Midori Yoshida Shuji Tsuda
出版者
日本毒性学会
雑誌
The Journal of Toxicological Sciences (ISSN:03881350)
巻号頁・発行日
vol.35, no.6, pp.929-933, 2010-12-01 (Released:2010-12-01)
参考文献数
16

Several appliance manufacturers have recently released new type air purifiers that can disinfect bacteria, fungi and viruses by diffusing reactive oxygen species (ROS) into the air. In this study, mice were exposed to the outlet air from each of 3 air purifiers from different manufacturers (A, B, C), and the lung was examined for DNA damage, lipid peroxidation and histopathology to confirm the safety of these air purifiers. Neither abnormal behavior during exposure nor gross abnormality at necropsy was observed. No histopathological changes were also observed in the lung. However, significant increase of DNA damage was detected by the comet assay in the lung immediately after the direct exposure for 48 hr to models A and B, and for 16 hr to model B. As for model B, DNA migration was also increased by 2 hr exposure in a 1 m3 plastic chamber but not by 48 hr exposure in a room (12.6 m3). Model C did not cause DNA damage. Lipid peroxidation and 8-hydroxy deoxyguanosine (8-OH-dG) was not increased under the conditions DNA damage was detected by the comet assay. The present results revealed that some models of air purifiers that diffuse ROS potentially cause DNA damage in the lung although the mechanism was left unsolved.
著者
Masahiko Yamaguchi Daisuke Araki Takeshi Kanamori Yasuko Okiyama Hirokazu Seto Masaki Uda Masahito Usami Yutaka Yamamoto Takuji Masunaga Hitoshi Sasa
出版者
日本毒性学会
雑誌
The Journal of Toxicological Sciences (ISSN:03881350)
巻号頁・発行日
vol.42, no.6, pp.797-814, 2017-12-01 (Released:2017-11-16)
参考文献数
15
被引用文献数
4

Safety assessments of cosmetics are carried out by identifying possible harmful effects of substances in cosmetic products and assessing the exposure to products containing these substances. The present study provided data on the amounts of cosmetic products consumed in Japan to enhance and complement the existing data from Europe and the United States, i.e., the West. The outcomes of this study increase the accuracy of exposure assessments and enable more sophisticated risk assessment as a part of the safety assessment of cosmetic products. Actual amounts of products applied were calculated by determining the difference in the weight of products before and after use by approximately 300 subjects. The results of the study of skincare products revealed that in comparison with the West, large amounts of lotions and emulsions were applied, whereas lower amounts of cream and essence were applied in Japan. In the study of sunscreen products, actual measured values during outdoor leisure use were obtained, and these were lower than the values from the West. The study of the use of facial mask packs yielded data on typical Japanese sheet-type impregnated masks and revealed that high amounts were applied. Furthermore, data were obtained on cleansing foams, makeup removers and makeup products. The data from the present study enhance and complement existing information and will facilitate more sophisticated risk assessments. The present results should be extremely useful in safety assessments of newly developed cosmetic products and to regulatory authorities in Japan and around the world.
著者
野村 大成
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.1103, 2013 (Released:2013-08-14)

放射線も化学物質も,受精(男性にとっては授精)前の被曝により,子孫に継世代的(遺伝的)影響が発生することは,膨大な数のマウスを用いて証明されている(通称“100万匹マウス実験”等)。また,親の被曝により子孫にがんや形態異常が発生することもマウス,ラットで報告されています(通称“大阪レポート”)。ヒトにおいても,放射線被曝(健康診断,核実験,原発事故等)で,次世代にがん,形態異常や突然変異が発生したという論文も発表されている。しかし,広島・長崎被曝者の子供において,近距離被爆と遠距離被曝の間での差は明らかにされていないことから,“放射線は調べた限りヒトを除くすべての生物に突然変異を起こす”というような表現がされることがある。日本毒性学会シンポジウム「放射線毒性学における課題」においては,放射線の継世代影響に焦点を絞り,各種放射線の外部・内部被曝による遺伝的影響に関するこれまでの動物実験での成果に最新の研究成果を加えて総括を行うとともに,ヒト放射線被曝集団での次世代影響について最近の調査研究と今後の方針を紹介する。動物実験においては,生殖細胞期や胎児期放射線被曝単独では,次世代での腫瘍発生頻度の増加はわずかであるが,生まれてから,非発がん性,非変異原性腫瘍促進物質や,微量の発がん性物質の投与や放射線照射を受けると,がん発生が大きく促進されることが示されている。放射線と化学物質の複合被曝による生体影響の増幅であり,後日,放射線による遺伝的不安定性を示した最初の動物実験と評価されている。このような複合被曝においても,放射線の線量率効果は明確に存在している。人類の実際の被曝形態が,このような複合被曝であることを考えると,放射線毒性学における大きな課題を提起するものであり,そのリスク推定と防護の見地から重要な意味がある。
著者
香川(田中) 聡子 中森 俊輔 大河原 晋 岡元 陽子 真弓 加織 小林 義典 五十嵐 良明 神野 透人
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.2003146, 2013 (Released:2013-08-14)

【目的】室内環境中の化学物質はシックハウス症候群や喘息等の主要な原因,あるいは増悪因子となることが指摘されているが,そのメカニズムについては不明な点が多く残されている。イソチアゾリン系抗菌剤は塗料や化粧品・衛生用品等様々な製品に使用されており,塗料中に含まれるこれら抗菌剤が室内空気を介して皮膚炎を発症させる事例や,鼻炎や微熱等のシックハウス様症状を示す事例も報告されている。本研究では,侵害受容器であり気道過敏性や接触皮膚炎の亢進にも関与することが明らかになりつつあるTRPイオンチャネルに対するイソチアゾリン系抗菌剤の活性化能を検討した。【方法】ヒトTRPV1及びTRPA1の安定発現細胞株を用いて,細胞内Ca2+濃度の増加を指標としてイオンチャネルの活性化能を評価した。Ca2+濃度の測定にはFLIPR Calcium 5 Assay Kitを用い,蛍光強度の時間的な変化をFlexStation 3で記録した。【結果および考察】2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one (OIT)がTRPV1の活性化を引き起こすことが明らかになった(EC50:50 µM)。また,TRPA1に関しては,2-methyl-4-isothiazolin-3-one (MIT),5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one (Cl-MIT),OIT,4,5-dichloro-2-n-noctyl-4-isothiazolin-3-one (2Cl-OIT)及び1,2-benzisothizolin-3-one (BIT)が顕著に活性化することが判明し,そのEC50は1~8 µM (Cl-MIT, OIT, 2Cl-OIT, BIT)から70 µM (MIT)であった。これらの物質が,TRPV1及びA1の活性化を介して気道過敏性の亢進等を引き起こす可能性が考えられる。諸外国においてはこれら抗菌剤を含む製品の使用により接触皮膚炎等の臨床事例が数多く報告されており,我が国でも近年,冷感効果を謳った製品の使用による接触皮膚炎が報告され,その原因としてイソチアゾリン系抗菌剤の可能性が指摘された。これら家庭用品の使用により,皮膚炎のみならず,気道過敏性の亢進等シックハウス様の症状が引き起こされる可能性も考えられる。
著者
Akifumi Eguchi Hidenobu Miyaso Chisato Mori
出版者
日本毒性学会
雑誌
The Journal of Toxicological Sciences (ISSN:03881350)
巻号頁・発行日
vol.41, no.5, pp.667-675, 2016-10-01 (Released:2016-09-24)
参考文献数
52
被引用文献数
3

The toxicity of decabromodiphenyl ether (BDE-209) has been reported in several studies. However, there is not much known about the toxicological biomarkers that characterize BDE-209 exposure. In this study, we subcutaneously exposed mice to 0.025 mg/kg/day BDE-209 on postnatal days 1‑5 and sacrificed the animals at 12 weeks of age (day 84). Flow injection analysis and hydrophilic interaction chromatography-triple quadrupole mass spectrometry were used to determine the serum metabolomes of these mice in order to characterize the effects of BDE-209 exposure. Data analysis showed a good separation between control and exposed mice (R2 = 0.953, Q2 = 0.728, and ANOVA of the cross‑validated residuals (CV‑ANOVA): P‑value = 0.0317) and 54 metabolites were identified as altered in the exposed animals. These were selected using variable importance (VIP) and loadings scaled by a correlation coefficient criteria and orthogonal partial least squares discriminant analysis (OPLS‑DA). BDE‑209‑exposed mice showed lower levels of long-chain acylcarnitines and citrate cycle-related metabolites, and higher levels of some amino acids, long-chain phospholipids, and short-chain acylcarnitines. The disruption of fatty acid, carbohydrate, and amino acid metabolism observed in the serum metabolome might be related to the previously observed impaired spermatogenesis in mice with early postnatal exposure to a low dose of BDE-209.
著者
東阪 和馬 宇治 美由紀 山口 真奈美 三里 一貴 角田 慎一 吉岡 靖雄 堤 康央
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.2003167, 2013 (Released:2013-08-14)

近年,ナノマテリアル(NM)や,蛋白質と同等サイズのサブナノマテリアル(sNM)など,種々超微粒子の利用が食品業界においても急速に進行している。例えば,sNMの代表例であるサブナノ銀・サブナノ白金は,強い抗酸化活性や抗菌活性を有し,健康食品・サプリメント・食品添加物に幅広く実用化されている。一方で,これらNM・sNMがサブミクロンサイズの従来素材とは異なる想定外の生体影響を誘発し得ることが懸念されている。しかし現状では,食品中超微粒子の安全性評価は世界的にも殆ど手つかずであり,物性や曝露実態情報と,それに基づく毒性解析(所謂,ADMET情報)は殆ど理解されていない。そこで本研究では,強力な殺菌/抗菌効果を発揮することが知られている1次粒子径が20 nmのナノ銀粒子(nAg)と,1 nmのサブナノ銀粒子(snAg),コントロール群として硝酸銀水溶液(Agイオン)を用い,単回経口投与時の体内動態解析を試みた(なお,本年会において,サブナノ白金の体内動態解析についても別演題で発表予定である)。BALB/cマウスにnAg,snAgを単回経口投与し,経時的に血液を回収した後,誘導結合プラズマ質量分析計(ICP-MS)を用いて血中・臓器中の銀量を測定した。その結果,nAgは体内へ殆ど吸収されない一方で,snAgは投与量の約0.2%が血中に残留していることが判明した。すなわち,snAgが,同一素材のnAgあるいはAgイオンとは異なり,経口曝露後に高い腸管吸収性や体内滞留性を示すことを示唆するものであると考えている。現在,より詳細な体内動態解析を進めると共に,一般毒性学的観点からのハザード情報の収集を図っている。今後,閾値追求や物性-経口曝露後動態-安全性についての定量的連関解析を推進することで,NM・sNMのリスク解析に資するADMET情報を集積したいと念じている。
著者
堀口 兵剛
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.S19-2, 2016 (Released:2016-08-08)

20世紀後半の我が国には鉱山や製錬所に由来するカドミウム(Cd)汚染地域が各地に存在し、地元産米摂取などによりCd経口曝露を受けて腎尿細管機能障害(カドミウム腎症)を発症した人が住民健康調査などによって多数見つかった。最も高度のCd汚染地域はカドミウム腎症のみならずイタイイタイ病も多発した富山県神通川流域であったが、石川県梯川流域や長崎県対馬などのCd汚染地域においても住民健康調査などによって多数のカドミウム腎症患者の存在が明らかにされてきた。 ところで、環境省の農用地土壌汚染防止法の施行状況によれば、秋田県には基準値を越えるCd濃度の米が生産された農用地土壌汚染対策地域が全県にわたって散在しており、その指定面積と件数はともに全国第一位である。それは、かつて県内に125カ所も存在した非鉄金属鉱山に由来すると考えられる。しかし、1960年代に県北地域の一部で実施された疫学研究以外には住民健康調査の報告は20世紀中にはほとんどなく、住民におけるCdの健康影響の実態は長らく不明であった。すなわち、秋田県は「忘れられたカドミウム汚染地」であったと言える。 21世紀に入ってようやく県北のCd汚染地域において広範囲に住民健康調査が実施されたところ、自家産米を摂取してきた農家は県内対照地域と比較して年齢依存性の高度の血中・尿中Cdレベルを示し、特に70歳以上の女性では腎尿細管機能への影響が現れており、カドミウム腎症と考えられる人も見つかってきた。従って、県中・県南の未調査のCd汚染地域においても同様の状態であることが推測される。 これらの結果は、Cdの非常に長い生物学的半減期と国民の長寿化のために、富山県や秋田県などのCd汚染地域では高齢者の中から将来にわたってカドミウム腎症やイタイイタイ病が発生する危険性があること、そして今後も継続的な住民健康調査と保健対策が必要であることを示している。
著者
黒田 悦史 石井 健
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.EL2, 2017 (Released:2018-03-29)

アジュバントはワクチンに添加されている免疫増強剤であり、ワクチンの種類によってはなくてはならないものです。現在日本で認可されている主なアジュバントはアルミニウム塩(アラム)であり、安全性が高いアジュバントとして多くのワクチンに添加されています。しかしながら、アラムがどのような作用機序で免疫系を活性化するのかについては不明な点が多く残されています。またアラムのみならず、多くの粒子状物質(尿酸塩結晶やシリカなど)もアジュバントとして働くことが知られていますが、その作用機序も詳細には明らかにされておりません。さらに最近話題になっているPM2.5などの大気中の微細粒子もアジュバント作用を介してアレルギー性炎症などを誘導していると考えられています。 近年の免疫学の発展により、T細胞やB細胞を主体とする獲得免疫の誘導には、マクロファージや樹状細胞を主体とする自然免疫の活性化が必須であることが明らかにされています。そのためアラムを含めた粒子状物質の多くが何らかの形で自然免疫を活性化すると考えられています。最近になり、アジュバント活性を有する粒子状物質の多くが免疫細胞の細胞死を誘導し、そこから遊離される死細胞由来因子(内因性デンジャーシグナル)が自然免疫の活性化に重要であることが報告されてきています。 このように、ある種のアジュバントはそれ自身がアジュバントとして機能するのではなく、細胞死を介して内因性のアジュバント(内因性デンジャーシグナル)を誘導する「アジュバント誘導物質」として働くと考えられます。このような観点から毒性研究は医薬品の副作用の研究だけでなく、新規アジュバントの探索/開発という点においても重要であると言えます。本教育講演では、アジュバントによる細胞死やデンジャーシグナルを介した免疫活性化のメカニズムについて私たちの研究成果を含めながら紹介したいと思います。
著者
石井 健
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.S5-5, 2014 (Released:2014-08-26)

「よく効く」ワクチンには、必ずアジュバント、もしくは内因性のアジュバント成分が含まれており、宿主細胞に存在する自然免疫受容体によって認識され、その後の獲得免疫が誘導されることが明らかになってきており、アジュバント(因子)の分子メカニズムの免疫学的、細胞生物学的な理解が飛躍的に進歩しつつある。2011年度のノーベル医学生理学賞が、アジュバントの作用機序に関する自然免疫や樹状細胞研究に授与されたこともあり、基礎研究の裾野も広がってきている。2014年のKeystone Symposiaでは「The Modes of Action of Vaccine Adjuvants」という題目の会が開かれる予定である。また、アジュバントが必要とされるワクチンの臨床応用の対象は感染症の枠を超え、がん、アレルギー、アルツハイマー病など非感染性疾患に広がっており、その開発は世界的に競争が増している。 一方で、アジュバントを含むワクチンの副作用が問題になっている。このような状況において、ワクチンやアジュバントの有効性や副作用の評価方法、指標(バイオマーカー)の構築が切望されている。 我々は、各種アジュバントによる動物実験やヒトのサンプルを網羅的に解析した「アジュバントデータベース」を構築する準備を進めている。本研究では日本が「安全な」アジュバント開発研究で世界のトップに立つために、アジュバントの評価方法の指標 (バイオマーカー)の同定を目的としたアジュバントデータベースの構築、および新規アジュバント開発を行っている。これらのトランスレーショナルリサーチ、とくにマイクロRNAによるワクチンの副作用バイオマーカーの可能性を示唆する知見を発表したい。<最近の著書>“Biological DNA Sensor” Edited by Ken Ishii and Choon Kit Tang Elsevier“Nucleic Acids in Innate Immunity”Edited by Ishii KJ and Akira S CRC press「アジュバント開発研究の新展開」石井健、山西弘一編、CMC出版 2011<最近の代表論文> 1) Kobiyama K et al Nonagonistic Dectin-1 ligand transforms CpG into a multitask nanoparticulate TLR9 agonist PNAS 2014 in press 2) Desmet C and Ishii KJ Nucleic acid sensing at the interface between innate and adaptive immunity in vaccination Nat Rev Immunol 2012 12(7):479-91 3) Marichal T, et al DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity. Nat Med. 2011 17(8):996-1002. 4) Koyama S et al Plasmacytoid dendritic cells delineate immunogenicity of influenza vaccine subtypes. Sci Transl Med. 2(25):25ra24. (2010) 5) Ishii,K.J. et al. TANK-binding kinase-1 delineates innate and adaptive immune responses to DNA vaccines. Nature 451, 725-729 (2008).
著者
神野 透人 古川 容子 大河原 晋 西村 哲治 香川(田中) 聡子
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.20064, 2011 (Released:2011-08-11)

【目的】室内環境中の化学物質が発症の原因あるいは増悪因子となり得る疾病として、いわゆるシックハウス症候群や気管支喘息等があるが、その発症機序の詳細には未解明な部分も多い。本研究では主に塗料や粘着剤・接着剤、アクリル樹脂等の原料として利用されており、既に呼吸器/皮膚感作性が確認されている物質も含まれているアクリル酸及びメタクリル酸とそのエステル類について、侵害刺激受容体であり気管支喘息にも深く関与することが示唆されているTransient Receptor Potential (TRP) A1及びTRPV1 に対する活性化作用を検討した。 【方法】ヒト後根神経節Total RNAよりRT-PCRによってTRPA1及びTRPV1 cDNAをクローニングし、それぞれを安定的に発現するFlp-In 293細胞を樹立した。得られた細胞株の細胞内Ca 2+濃度の増加を指標としてTPRA1及びTRPV1イオンチャネルの活性化を評価した。 【結果】アクリル酸及びメタクリル酸とそのエステル類14物質について、ヒトTPRA1及びTRPV1に対する活性化能を評価した。その結果、TRPV1に対する活性化能は本研究で対象とした14物質には認められなかったが、アクリル酸ブチル及びメタクリル酸ブチルがTPRA1を活性化する作用を有することが明らかになった。我々はこれまでに家庭用品から放散される揮発性有機化合物の評価試験を実施し、パーソナルコンピューターやテレビ等多種多様な家庭用品からからある種のアクリル酸エステル類・メタクリル酸エステル類が放散することを見いだしている。本研究結果から、これら家庭用品から放散されるアクリル酸エステル類・メタクリル酸エステル類がTRPA1を介した感覚神経あるいは気道の刺激を引き起こす可能性が考えられる。
著者
佐藤 至 西川 裕夫 齋藤 憲光 金 一和 大網 一則 津田 修治
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.75-75, 2005 (Released:2005-06-08)

【目 的】パーフルオロオクタンスルホン酸(PFOS)やパーフルオロオクタン酸(PFOA)は合成樹脂原料,撥水剤,コーティング剤など,様々な用途に使用されている。これらは極めて安定性が高いために環境中に長期間残留し,人や多くの野生動物においても蓄積が確認されているが,その毒性については十分な情報が得られていない。このため本研究ではマウスなどの実験動物とゾウリムシを用いてPFOSおよびPFOAの神経毒性について検討した。【方 法】8〜9週齢のWistar系雄ラットまたはICR系雄マウスにPFOSまたはPFOAを経口投与し,一般症状を観察するとともに超音波刺激に対する反応を観察した。また,ゾウリムシをPFOSまたはPFOAを含む種々の溶液に入れ,遊泳行動の変化を観察することにより毒性評価を行った。【結 果】PFOSおよびPFOAのマウスおよびラットに対する致死量は約500 mg/kgであった。これ以下の投与量では一時的な体重の減少または増加の抑制が認められたが,その他の一般症状に著変は見られなかった。しかし,PFOSはマウスで125 mg/kg以上,ラットでは250 mg/kg以上で超音波刺激による強直性痙攣を誘発した。PFOSによる痙攣は超音波刺激2時間前にジアゼパムまたはニフェジピンを投与しても抑制されなかった。一方PFOSおよびPFOAはゾウリムシに対して後退遊泳を誘発し,膜電位あるいは細胞内カルシウムに対する影響が示唆された。後退遊泳誘発作用はPFOAよりもPFOSの方が強かった。ジアゼパムおよび数種のCa2+チャンネルブロッカーは高カリウムによる後退遊泳は抑制したが,PFOSによる後退遊泳は抑制しなかった。また低カルシウム溶液中ではPFOSによる後退遊泳が増強された。以上の結果からPFOSは細胞外カルシウムの取り込みによらずに神経毒性を示す可能性が示唆された。
著者
ティン ティン ウィン シュイ 山元 昭二 藤谷 雄二 平野 靖史郎 藤巻 秀和
出版者
日本毒性学会
巻号頁・発行日
pp.4113-4113, 2009 (Released:2009-07-17)

【目 的】 近年、ディーゼルエンジン由来ナノ粒子の毒性影響研究の必要性が、社会的に認知されるようになった。本研究では、ナノ粒子(粒径50 nm以下)を多く含んだディーゼル排気(NRDE)をマウスに曝露し、細菌細胞壁成分リポタイコ酸(LTA)投与との併用下で海馬における空間認識記憶学習と記憶関連遺伝子発現や嗅球での神経伝達物質レベルおよび記憶関連遺伝子発現について検討した。 【材料および方法】 動物はBALB/c 雄マウスを用い、NRDEの全身吸入曝露チャンバーで4週間(5時間/日, 5日/週)曝露した(モード粒径26.21 nm、重量濃度148.86μg/m3)。また、曝露期間中、計4回(1回/週)LTAを腹腔内に投与した。NRDE曝露後におけるマウスの空間認識記憶学習を調べるためにモリスの水迷路試験を行った。また、嗅球での細胞外アミノ酸神経伝達物質(グルタミン酸)レベル測定のために脳マイクロダイアリシス法との組み合わせでHPLC分析をおこなった。さらに、海馬および嗅球における記憶関連遺伝子のmRNA発現レベルをリアルタイムRT-PCR法によって解析した。 【結果および考察】 モリス水迷路試験において、NRDE+LTA群では、対照群(清浄空気のみ;LTA非投与)に比べて水面下に隠れたプラットフォームへの到着に長い時間を要した。NRDEのみの曝露群ではそれらに影響はみられなかった。また、海馬でのNMDA受容体サブユニットNR1, NR2A, NR2BのmRNA発現レベルは、対照群に比べてNRDE+LTA群で有意に高かった。嗅球において、NRDE曝露のみやLTAとの併用、もしくはLTA投与のみは、グルタミン酸レベルの有意な増加を引き起こした。又、NR1, NR2A, NR2BやプロテインキナーゼCaMKIV, 転写因子CREB1等のmRNA発現のアップレギュレーションがNRDE+LTA群において観察された。