著者

五郎丸 毅 古田 隆 馬場 茂雄 野田 敦子 井口 定男

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.101, no.6, pp.544-547, 1981-06-25 (Released:2008-05-30)

参考文献数

11

被引用文献数

3

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The kinetic isotope effects in the in vivo metabolism of three kinds of deuterated aminopyrine (AM), i.e., AM-3-CD3, AM-2-CD3 and AM-4-N (CD3)2, were investigated. In order to evaluate the effect of deuterium labeling on the metabolic rate of AM, an equimolar mixture of AM and AM-3-CD8 (AM : AM-3-CD3), AM : AM-2-CD3 or AM : AM-4-N (CD3)2, was orally administered to rats. Urinary metabolites were extracted with chloroform and the extracts were subjected to gas chromatograph-mass spectrometer after trimethylsilylation. AM metabolites were measured by using selected ion monitoring focused on their molecular ions. The kinetic isotope effect was estimated from the ratio of the amount of the metabolite excreted from deuterated AM to that excreted from AM (D/H ratio). After the administration of AM : AM-3-CD3, D/H ratios of 3-hydroxymethyl metabolites were in the range of 0.347 to 0.403. On the contrary, D/H ratios of 4-demethylamino metabolites were in the range of 1.22 to 1.30. These values indicated that the deuterium labeling of AM shifted the initial step of AM metabolism from oxidation of the 3-methyl group to demethylation of the 4-dimethylamino group. This isotope effect is well-known as a "metabolic switching". In the case of AM-4-N (CD3)2, D/H ratio of 4-formylaminoantipyrine indicated the effect on the oxidative formylation by deuterium labeling.

著者

五郎丸 毅

出版者

福山大学

雑誌

一般研究(C)

巻号頁・発行日

1992

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重水素標識薬物のキャピラリーGCによる同位体分離法について検討した。分離条件を検討するためイソプロピルアンチピリン(IPA)の重水素標識体、1-phenyl-d_5、2-methyl-d_3、3-methyl-d_3、4-isopropyl-d_6、2-methyl-3-methyl-d_6、1-phenyl-3-methyl-d_8および3-methyl-4-isopropyl-d_9体を合成した。IPAと各重水素標識体のキャピラリーGCにおける分離は、標識重水素数及びカラムの絶対温度の逆数に比例して向上することが確認された。この現象はプロポホール(PF)、フェンタニル(FT)やアミノピリン(AM)等の薬物とその重水素標識体においても同様に認められ、一般に比較的低いカラム温度で測定が実施できる多重重水素標識体では、同位体分離法が適用できると予想される。また本分離法を同位体希釈分析に応用したところ、各薬物ともに標識体と非標識体との濃度比に比例するピーク面積比が得られ、直線性ならびに再現性に優れていることが認められ、高感度検出器を用いた場合にはpg-ngレベルでの定量性を示した。さらに各薬物投与後の血中濃度の測定を重水素標識体を内部標準として添加する方法で実施したところ、きわめて容易に再現性よく0.1ng/mlでの定量、あるいは抽出液を直接注入による定量が可能であることを認めた。さらにAMについては本方法によるクリアランスを指標とした肝機能の評価への応用を実施した。またFTについては手術時にFTの投与を受けた患者における血清濃度の測定を実施し、臨床条件におけるFTの動態を解析するのに必要な高感度測定が可能であることが認められた。