著者

北原 匠 加藤 泰介 小野寺 理

出版者

日本神経治療学会

雑誌

神経治療学 (ISSN:09168443)

巻号頁・発行日

vol.39, no.4, pp.439-443, 2022 (Released:2022-12-27)

参考文献数

39

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Cerebral small vessel disease is a common disease that affects small vessels in the brain and is associated with stroke, cognitive impairment, and motor dysfunction. The blood–brain barrier and endothelial cell function have been the focus of attention as the etiology of the disease. Recently, the mechanisms of waste removal and neural activity–dependent redistribution of blood flow in the brain have been clarified, and the functions of pericytes, smooth muscle cells, and arterioles have been studied. However, the pathogenesis of the disease is still unknown. Since the prevalence of cerebral small vessel disease increases with age, aging is the most important risk factor. Hypertension is also one of the most important risk factor for cerebral small vessel disease, but even in modern times when antihypertensive therapy is widely available, the onset and progression of symptoms have not been adequately controlled. Recent genome–wide studies have revealed that many genes related to extracellular matrix are included in the risk genes for sporadic cerebral small vessel disease, and their involvement in the pathogenesis is suspected. In addition, HTRA1, the causative gene of hereditary cerebral small vessel disease, is included in the risk genes. This suggests that extracellular matrix changes may be a common pathogenesis of sporadic and hereditary cerebral small vessel disease.

著者

加藤 泰介 阿部 佑一 那波 宏之 木南 凌 廣川 祥子 田中 稔 水野 誠 Kato Taisuke Abe Yuichi Nawa Hiroyuki Kominami Ryo Hirokawa Shoko Tanaka Minoru Mizuno Makoto

出版者

新潟医学会

雑誌

新潟医学会雑誌 (ISSN:00290440)

巻号頁・発行日

vol.124, no.12, pp.683-690, 2010-12

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ニューレグリン-1 (Neuregulin-1: NRG1) は統合失調症の感受性遺伝子として報告された神経栄養因子である. これまでに様々なNRG1遺伝子の遺伝子改変マウスが作られ, 統合失調症モデル動物としての評価が行われてきた. NRG1は細胞移動・軸策誘導・ミエリン形成等の中枢神経系発達を制御する機能を担っている. また, NRG1は末梢神経系においても栄養因子として働き, 内耳蛸牛神経細胞の生存に関わっている. そして, NRG1と受容体であるErbBシグナルの異常は聴力の低下を引き起こすことが知られている. 従って, NRG1シグナルの障害は異常な神経発達を引き起こすと考えられる. 遺伝的要因に加えて胎児の低酸素障害などの環境因子も統合朱謂症のリスク因子と考えられており, これらはNRG1の発現異常も誘導する. よって遺伝的背景・環境要因は共に異常なNRG1シグナルを引き起こすことによって, 神経発達障害という統合失調症の原因仮説に結びつくことが予想される. 今回私は, 神経発達段階での過剰NRG1シグナルと統合失調症発症リスクとの関係を検討した. 新生仔マウスに対して組換えNRG1ペプチドを投与した後, 認知行動解析による評価を行った. プレパルスインヒビション (prepulse inhibition: PPI) は不必要な情報を取り除く知覚フィルター機能を評価するものであり, 統合失調症で低下が報告されている. 動物モデルを用いたPPIの測定は音驚愕反応を用いて行われ, NRG1遺伝子改変マウスにも障害が報告されている. しかしながら, これまでの遺伝子改変マウスは全身性変異でありながら聴覚機能を調べられた例はない. そこで私はNRG1投与マウスの認知機能に加えて聴覚機能の解析も同時に行った. 認知行動解析の結果, NRG1投与マウスは劇的なPPIの低下と, 音条件付け学習の低下を示した. 加えて, 統合失調症の陰性症状を反映すると考えられている社会性行動にも障害が見られた. しかしながら聴性脳幹反応を用いた聴覚機能解析の結果, このマウスには重度の聴力異常があることが分かった. この結果はこれまでに報告されてきたNRG1ミュータントマウスのPPIの低下には聴覚系への影響が関わっているという重要な懸念を示唆するものである. だが, 聴覚系が関与しない社会性行動試験の結果は遺伝子改変マウスの異常形質を再現するものであり, 神経発達段階でNRG1シグナルの異常がこの疾患に何らかの関わり持っている可能性を示している.