- 著者
- 作見 邦彦 土本 大介 中別府 雄作
- 出版者
- 学研メディカル秀潤社
- 雑誌
- 細胞工学 (ISSN:02873796)
- 巻号頁・発行日
- vol.31, no.2, pp.175-180, 2012
1 0 0 0 ニトロソ化ストレスによるイノシン三リン酸の生成と細胞応答
- 著者
- 作見 邦彦 土本 大介 中別府 雄作
- 出版者
- 学研メディカル秀潤社
- 雑誌
- 細胞工学 (ISSN:02873796)
- 巻号頁・発行日
- vol.31, no.2, pp.175-180, 2012-01-22
細胞内で最も豊富なヌクレオチドはATPである.ATPはRNAポリメラーゼの基質として利用されるだけでなく,エネルギーの貯蔵と伝達,シグナル伝達のメディエーター分子,リン酸基供与体,補酵素など様々な細胞機能に必須の分子である.細胞が活性酸素(ROS)や活性窒素(RNS)による様々なストレスに曝されるとヌクレオチドは酸化や脱アミノ化,ハロゲン化など多様な化学修飾を受けることが知られている.通常,ATPの脱アミノ化で生成されるイノシン三リン酸(ITP)は正常な細胞内ではまったく検出されない.しかし,ITPをイノシン一リン酸(IMP)に分解するイノシン三リン酸分解酵素(ITPase)を欠損したマウスの解析から,ITPとdATPの脱アミノ化体であるデオキシイノシン三リン酸(dITP)は常に生体内で生成されており,ITPaseによって分解されないと,心機能不全や細胞増殖阻害など様々な生体障害の原因となることが明らかになってきた.生体内におけるATPやdATPの脱アミノ化反応は,一酸化窒素(NO)由来の無水亜硝酸(N2O3)によるアデニン塩基のN6位のニトロソ化を介して起こると考えられる.
DNAおよびRNAの前駆体であるヌクレオチドは放射線や生体内外の環境ストレスにより多様な化学修飾を受けるが、その放射線生物影響における意義は不明で、早急に解決すべき課題である。本研究では、環境ストレスによる修飾ヌクレオチドの生成が引き起こす生体障害を「ヌクレオチドプールの恒常性の破綻」としてとらえ、以下の5つのアプローチで多様な放射線生物応答の制御機構を明らかにする目的で研究を開始した。[1] 放射線照射により生じる修飾ヌクレオチドを同定し、in vivoでの活性酸素や金属等の存在による生成への影響を解析した。[2] 放射線照射等で生成される修飾ヌクレオチドの細胞への影響を解析することで、Bystander effectsのメディエータとして機能する可能性を検討した。[3] 修飾ヌクレオチド分解酵素を網羅的に探索する目的で、新規修飾ヌクレオチドの調製を始めた。[4] DNA中の修飾ヌクレオチド修復酵素を網羅的に探索する目的で、アッセイ系の確立を進めた。[5] 神経変性の病態モデルマウスの導入を進めている。