- 著者
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坂井 昇
坂野 喜子
中島 茂
郭 泰彦
岩間 亨
吉村 紳一
- 出版者
- 岐阜大学
- 雑誌
- 基盤研究(B)
- 巻号頁・発行日
- 1999
近年、脳虚血による細胞障害にアポトーシスが関与することが報告され注目されている。そこで我々は脳虚血の病態を解明するために、低酸素刺激による神経細胞死に注目し、アポトーシス関連因子を中心として細胞内シグナル伝達機構についての解析を行ってきた。従来、低酸素や虚血による細胞死はネクローシスと考えられてきたが、近年一部の細胞死がアポトーシスであることが報告されており、我々もこれまで神経系細胞のモデルとしてラット褐色細胞腫細胞株(PC12細胞)を用いた低酸素負荷でのシグナル伝達経路の解明を行った結果、低酸素によりアポトーシスとネクローシスの両方の細胞死が誘導され、その過程でセラミド産生とカスパーゼの活性化の関与を唱えてきた。さらにその後の研究でPC12細胞に存在するPLD2が低酸素刺激によって細胞が死に向かう前段階で活性化される知見を得ており、外因性のPLDによって細胞死が抑制されたことから、PLD2が虚血性脳血管障害において今後治療のターゲットとなる可能性が示唆された。また、抗酸化剤であるグルタチオン(GSH)の前投与によりセラミド産生に重要な中性スフィンゴミエリナーゼ(SMase)活性とともにその下流のカスパーゼ3の活性化が抑制されることで細胞死が有意に抑制されることが判明し、細胞の酸化・還元のレドックス制御をしているGSHが中性SMase活性の上流で細胞死を調節していることが推測された。これは一方で神経細胞死への活性酸素(ROS)の関与も示唆しているが、活性酸素種のひとつである過酸化水素によるPC12細胞の細胞死は低酸素刺激による細胞死とはセラミド産生の有無で異なり、同じ細胞でも低酸素と過酸化ストレスに対する細胞死の誘導には異なった経路が存在することとなり、低酸素負荷による神経細胞死のROSの発生との関連も併せて、今後の重要な検討課題考えられた。