著者

平田 祐介

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.139, no.10, pp.1235-1241, 2019-10-01 (Released:2019-10-01)

参考文献数

31

被引用文献数

6 11

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Reactive oxygen species (ROS) are highly reactive molecules generated during mitochondrial respiration and under various environmental stresses, and cause damage to DNA, proteins, and lipids, which is linked to a wide variety of pathologies. However, recent studies have revealed the physiological importance of ROS as signaling molecules, which play crucial roles in the maintenance of cellular functions and homeostasis. According to the extent and duration of ROS generation, ROS-mediated oxidation-reduction (redox) signaling (ROS signaling) is tightly regulated by various molecules and post-translational modifications (PTMs), for inducing appropriate cellular responses. Dysregulation of ROS signaling causes cellular malfunctions, which are also linked to various diseases, such as cancer, neurodegeneration and inflammatory diseases. In this review, we focus on a ROS-responsive protein kinase apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) that belongs to the mitogen-activated protein (MAP) kinase kinase kinase (MAP3K) family, and activates the c-jun N-terminal kinase (JNK) and p38 MAP kinase pathways, which consequently induces various cellular responses, including apoptosis and inflammation. Here, we introduce a novel regulatory mechanism and the pathophysiological significance of ASK1 activation. We found that an E3 ubiquitin ligase TRIM48 orchestrates fine-tuning of ROS-induced ASK1 activation mediated by multiple types of PTMs, including ubiquitination, methylation, and phosphorylation. We also found that trans-fatty acids (TFAs) enhance ROS-dependent ASK1 activation induced by extracellular ATP, a damage-associated molecular pattern (DAMP), and thereby promotes apoptosis, which possibly contributes to the pathogenesis of TFA-related diseases including atherosclerosis. Thus, this review provides recent advances in the study of ROS signaling, especially ROS-ASK1 signaling pathway.

著者

清藤 麻子 菅原 浩二 青柳 圭祐 大北 大 大林 雄次 神成 まき 平田 祐介 安田 浩哉

雑誌

全国大会講演論文集

巻号頁・発行日

vol.46, pp.9-10, 1993-03-01

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rj4O6は32ビットのload/storeアーキテクチャのRISCであり、5ステージのパイプラインにより基本的に1命令1サイクルの処理速度を実現することが可能である。[table]算術論理演算命令は加・減演算、論理演算及び算術・論理シフト演算がレジスタ間と16ビットイミディェイト値で実行できる。オーバーフローのチェックは行っていない。乗・除演算、浮動小数点演算は演算実行に複数サイクルを必要とするため外部コプロセッサで処理を行わせることにし、内部では処理を行わない。そのためにコプロセッサに対する命令が用意されている。ロード・ストア命令はデータサイズとしてワード(32ビット)とバイト(8ビット)の2種がある。ロード・ストア命令はバスを占有するため後の命令のフェッチが行えない。このため最低1クロックのストールをする。また、ロード命令はデイレイドロード(delayed load)であり直後の1命令はこのロード命令で読み出された値を使用することが出来ない。ブランチ命令とジャンプ命令は遅延方式(delayed branch)であり直後の1命令は分岐するしないに関わらず実行される。遅延方式にすることで1命令1サイクル実行が可能となるがこのためにPCブロックの回路が複雑になっている。ブランチ命令はレジスタの内容の零非零.正負の条件判定を行う。rj4O6ではLHI(load high immediate)命令とオーバーフロー検出をする演出命令は実装されていない。