著者

古戎 道典 小山 則行 西田 舞香 村本 賢三

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.156, no.2, pp.114-119, 2021 (Released:2021-03-01)

参考文献数

28

被引用文献数

1

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近年,不眠症治療薬として,従来のベンゾジアゼピン系薬剤に加え,オレキシン受容体拮抗薬が上市しており,不眠症の薬物治療は大きく変革しつつある.オレキシンは視床下部外側野で産生される神経ペプチドであり,睡眠・覚醒状態を制御するキーメディエーターとしての生理的役割が示唆されている.オレキシン受容体拮抗薬は,オレキシンシグナルを介して睡眠覚醒サイクルに特異的に作用し,生理的な睡眠を誘導すると考えられている.レンボレキサントは2つのオレキシン受容体,オレキシン1受容体(OX1R)とオレキシン2受容体(OX2R)の両方に作用するデュアルアンタゴニストであり,OX2Rに対してより強い阻害作用を有する.オレキシン受容体に素早く結合・解離することから,レンボレキサントの薬理作用には血中濃度の薬物動態が強く反映されると考えられる.ラットモデルでは,レンボレキサントがレム睡眠とノンレム睡眠を同様に促進し,睡眠構造を変化させずに睡眠誘導効果を示すことが確認された.不眠症患者を対象とした第Ⅲ相試験では,レンボレキサントが入眠障害および中途覚醒を有意に改善した.本薬による副作用としては傾眠の頻度が最も高く,用量依存的な発現が認められたものの,忍容性は概ね良好であった.また,翌朝の覚醒後(投与8~9時間後)の体のふらつきや運転技能に対する影響はプラセボ群と統計学的に差がなく,翌朝への持ち越しリスクが低いことが示唆された.レンボレキサントは,併存疾患を伴う不眠症患者でも有効性や安全性に大きな違いは認められず,こうした患者に対しても有用であることが示唆される.以上の結果を受け,レンボレキサントは2020年1月に不眠症の適応で承認を取得した.不眠症患者に対する新たな治療の選択肢として期待される.

著者

村本 賢三

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.142, no.2, pp.58-62, 2013 (Released:2013-08-09)

参考文献数

10

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Biologicsと言われる生物学的薬剤は,医療全体に大きな影響を与え,治療における改革を促進してきている.これらから新たに得られている知見も多く,病気の発症メカニズムの解析にも大きく貢献している.たとえば,抗TNFα抗体は,関節リウマチの前臨床モデルにおける抑制効果はあまり強くはないが,臨床においてTNFαが重要な働きをしていることに議論の余地はない.今後も生物学的薬剤は,成長し貢献していくことが予測される.しかしながら,世界的に医療費高騰が問題となりつつある中,より安価な薬剤の開発が求められているのも事実である.そこで,現状での生物学的薬剤の状況を踏まえた上で,開発中の低分子薬剤の状況について説明する.また,日本発の低分子薬剤,中でも我々が検討してきた新規抗リウマチ薬であるイグラチモドの開発経緯とその関節リウマチにおける抑制メカニズムに関して概説する.イグラチモドは,第III相試験において,メトトレキセートの効果不十分例における併用試験において24週で,プラセボ群30.7%に対して,イグラチモド群は69.5%と有意な改善効果を示した.我々は,この抗リウマチ作用のメカニズムとして,既存の抗リウマチ薬にない作用であるB細胞に対する抑制作用を提唱している.イグラチモドは,細胞増殖等には影響がないが,ヒトとマウスのB細胞からの抗体産生を明確に抑制する作用を示した.これは他の抗リウマチ薬にない作用であり,新規の薬剤であると言える.最後に,今後の薬剤開発の方向性やこれらの使い分けに関して,論じた.この拙文が今後の自己免疫疾患領域における創薬を考える一助となれば幸いである.

著者

宮澤 修平 岡野 和夫 下村 直之 / 川原 哲也 浅野 修 吉村 寛幸 宮本 光明 佐久間 義範 村本 賢三 尾葉石 浩 原田 耕吉 梶間 隆 山田 浩司 角田 創 片山 敏 阿部 信也 浅川 直樹 左右田 茂 堀江 透 里 忠 町田 善正 片山 幸一 山津 功 Isao YAMATSU

出版者

The Pharmaceutical Society of Japan

雑誌

Chemical and Pharmaceutical Bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.39, no.12, pp.3215-3220, 1991-12-25 (Released:2008-03-31)

参考文献数

27

被引用文献数

6 9

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A series of triazolodiazepines was synthesized and evaluated for anti-platelet activating factor (PAF) activities. Structure-activity relationship (SAR) studies on this series revealed that the introduction of a methyl group into the 8-position of the thienodiazepine nucleus can lead to a lengthening of the duration of action. Introduction of a methyl group produced an asymmetric center and the enantiomers so formed were separated with an optical resolving column. In the in vitro assay system, the (+)-isomers displayed 50-200 times more potent anti-PAF activity than the (-)-isomers. After comparison of toxicology and pharmacokinetics, (+)-6-(2-chlorophenyl)-3-cyclopropanecarbonyl-8, 11-dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-8H-pyrido[4', 3' : 4, 5]thieno[3, 2-f][1, 2, 4]triazolo[4, 3-a][1, 4]diazepine (35(+)-isomer, E6123) was selected from among the compounds synthesized as a candidate for clinical study.