本研究計画の最終年度においては、防己黄耆湯がマウスの肝臓内と腸管内の胆汁酸構成ならびに肝臓と糞便中の脂質濃度に及ぼす影響を評価した。基礎飼料ならびにそれに防己黄耆湯の乾燥エキス粉末を2.0%(重量)となるように添加した飼料を、雄性C57BL/6マウスに5週間に渡って自由摂取させた。防己黄耆湯を与えたマウスの飼育の最終日に排泄された糞便中のαムリコール酸の濃度が高くなり、またデオキシコール酸の濃度は低かった。ただし肝臓中の胆汁酸濃度に対しては、防己黄耆湯の影響はみられなかった。糞便中の胆汁酸構成に及ぼす防己黄耆湯の影響から、腸管内の胆汁酸の疎水性の低下が生じていると判断できた。またムリコール酸はFXRのアンタゴニストであり、デオキシコール酸がFXRのアゴニストであることから、防己黄耆湯の投与は腸管のFXR活性の低下を来しているとも推測できた。一方、防己黄耆湯を与えることで、マウスの糞便中のコレステロール濃度が高くなることもわかった。さらに防己黄耆湯は、肝臓中のコレステロールエステルとトリグリセリドの濃度を低下させることも判明した。肝臓中のコレステロール濃度は、防己黄耆湯を与えることで、低下する傾向を示した。上述のような防己黄耆湯による腸管内の胆汁酸の物理化学的ならびに生物学的な活性変動が、糞便へのコレステロール排泄の増加や、肝臓の脂質濃度低下の要因であると推測できた。以上のことから、本研究において防己黄耆湯が腸管内胆汁酸の代謝変動を介した新規の脂質代謝制御効果の機構の存在を示唆した。
1 0 0 0 OA 防已黄耆湯はPXRを活性化することによって実験的胆汁うっ滞型肝疾患を改善するか?
マウスにリトコール酸(LCA)を投与することによって誘導される実験的胆汁うっ滞性肝傷害が、漢方薬である防己黄耆湯(BOT)を投与することによって軽減されることがわかった。このとき肝臓において、LCAの毒性を弱める酵素である水酸化酵素(cyp2b10)や硫酸抱合化酵素(sult2a1)の発現量が、BOTの投与によって増加していることもわかった。これらのことから、BOTはprenane X 受容体(PXR)をはじめとして、constitutive androstane受容体 やvitamin D受容体などの核内受容体の活性化を介して、上記の胆汁酸分解系酵素の発現誘導する可能性が示された。