著者

石原 真理子

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.127, no.5, pp.329-334, 2006 (Released:2006-07-01)

参考文献数

32

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医薬品,農薬,内分泌撹乱物質,天然および合成有機化合物などの生理活性物質は,その独自の薬理作用と同時に,大なり小なり細胞傷害活性を持っている.この細胞傷害活性の研究は,特にアポトーシス研究の重要なテーマになっている.作用物質の作用発現の決定因子が作用物質の物理化学性にあるのか,作用点に到達してから作用発現させる化学反応性にあるのかで,作用物質の反応性は異なってくる.半経験的分子軌道法(PM3法)によりHOMOエネルギー,LUMOエネルギー,イオン化ポテンシャル(IP),絶対ハードネス(η),絶対電気陰性度(chemical potential,χ),オクタノールー水分配係数(log P)などのデスクリプター(記述子)を算出することにより,構造が類似した薬物の定量的構造活性相関解析(QSAR)を行なうことができる.Betulinic acid誘導体のメラノーマ細胞に対する細胞傷害性は,IPと直線的相関関係を示した.クマリン誘導体の口腔扁平上皮癌細胞に対する細胞傷害性は絶対ハードネス(η)と強く直線的相関性を示した.分子の硬さや柔らかさをPM3法で計算する際にはCONFLEXの使用が有用であった.ゲラニルゲラニオール類,ビタミンK1,K2,K3,プレニルフラボン類,イソフラボン類,没食子酸誘導体,フッ化活性型ビタミンD3誘導体,2-styrylchroman誘導体の細胞傷害性には,疎水性(log P)が大きく影響した.本方法を,生理活性物質のQSAR解析,最安定化構造の予測,細胞傷害活性の検討,そしてラジカル捕捉数の算定に応用した例なども紹介する.QSARは,より活性の高い物質の構造の創薬への貢献が期待される.

著者

島田 智哉子 植沢 芳広 Ishii-Nozawa Reiko 石原 真理子 Kagaya Hajime 金本 大成 寺久保 繁美 中島 秀喜 高尾 浩一 杉田 義昭 坂上 宏

出版者

International Institute of Anticancer Research

雑誌

Anticancer Research (ISSN:2507005)

巻号頁・発行日

vol.34, no.10, pp.5405-5412, 2014-10

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Background: Fifteen 3-styrylchromones were subjected to quantitative structure?activity relationship (QSAR) analysis based on their cytotoxicity, tumor selectivity and anti-HIV activity, in order to explore their biological activities. Materials and Methods: Cytotoxicity against four human oral squamous cell carcinoma (OSCC) cell lines and three human oral normal cells was determined by the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) method. Tumor-selectivity was evaluated by the ratio of the mean CC50 (50% cytotoxic concentration) against normal human oral cells to that against OSCC cell lines. Anti-HIV activity was evaluated by the ratio of CC50 to EC50 (50% cytoprotective concentration from HIV infection). Physicochemical, structural and quantum-chemical parameters were calculated based on the conformations optimized by the LowModeMD method followed by the density functional theory (DFT) method. Results: All 3-styrylchromone derivatives showed moderate-to-high tumor selectivity. Especially, compounds that have a methoxy group at 6-position of the chromone ring and hydroxyl group at 4'-position of phenyl group in styryl moiety [11] showed the highest tumor-selectivity. On the other hand, their cytotoxicity against normal cells showed good correlation to the descriptors that reflect hydrophobic interaction and molecular shapes. Conclusion: Multivariate statistics with chemical descriptors for the location of substituted group, molecular shape and electrostatic interaction may be useful for designing the most favorable compound with higher tumor selectivity.