著者

長野 正展

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

ファルマシア (ISSN:00148601)

巻号頁・発行日

vol.52, no.4, pp.343, 2016 (Released:2016-04-01)

参考文献数

3

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強力な細胞毒性を有する薬剤ほど,標的細胞のみに作用する「選択性」を高め,正常細胞への副作用を避けることが重要である.この懸念を解決する方法の1つとして,抗体の持つ標的特異性を薬剤に付与した抗体―薬物複合体(antibody-drug conjugate:ADC)がある.ADCは通常,抗体,リンカー,抗がん剤より構成される.抗体部分によりがん細胞表面の標的抗原に特異的に結合したADCは,細胞内に取り込まれる.続いて,リンカーが切断を受け,抗がん剤を放出し,がん細胞選択的に活性を発揮する.2014年に厚生労働省により認可されたアドセトリス(1)は,抗体のシステイン残基に抗がん剤モノメチルアウリスタチンE(monomethyl auristatin E:MMAE)を結合させたADCである(図1).ここで,抗体に対する薬剤の結合数(drug-to-antibody ratio:DAR)に着目すると,抗体において薬剤との結合に利用可能なシステインの数は8であるのに対し,アドセトリス(1)のDARは4程度である.興味深いことに,薬理活性の向上を狙いDARを8としたADCは,in vitro実験では期待通り薬理活性が増大するが,in vivo実験ではADCの代謝が促進され,薬理効果が減弱する結果となる.Lyonらは,この原因がリンカーの疎水性にあると推察し,リンカー部分の水溶性を高めることで,DARの増加に伴う血中安定性の低下を抑え,高い薬理活性を示すADCの開発に成功したので紹介したい.なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.1) Chari R. V. J. et al., Angew. Chem. Int. Ed.Engl., 53, 3796-3827 (2014).2) Hamblett K. J. et al., Clin. Cancer Res., 10, 7063-7070 (2004).3) Lyon R. P. et al., Nat. Biotech., 33, 733-735 (2015).