著者

梁 広石 姜 奕 浜野 慶朋 鶴井 博理 橋本 博史 広瀬 幸子

出版者

順天堂医学会

雑誌

順天堂医学 (ISSN:00226769)

巻号頁・発行日

vol.43, no.2, pp.293-303, 1997-09-16 (Released:2014-11-18)

参考文献数

21

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T細胞やB細胞の過剰免疫反応の抑制や免疫寛容の維持にFas-Fasligand (FasL) を介した活性化細胞のアポトーシス死機構が重要な役割を担っているが, 自己免疫疾患における自己抗体産生B細胞の発生にFas-FasL系の異常が関与しているか否かは明らかでない. この点を明らかにする目的で, われわれはSLEモデル系であるNZB×NZW (NZB/W) F1マウスを用いて, B細胞におけるFas発現と自己抗体産生との関係を解析した. 未刺激の正常Balb/cマウスおよび2ヵ月齢NZB/W F1マウスの脾臓および腹腔B細胞には, B1およびB2細胞ともにFas発現細胞はほとんど見られなかった. 一方, これらの細胞を抗CD40モノクローナル抗体 (mAb) ・LPS・抗IgM抗体で刺激すると, 抗CD40mAbによってのみ強いFas発現の増強が見られた. この際, B2細胞は全てがFas高発現を示したのに対して, B1細胞は低発現と高発現の2群に分けられた. これらの細胞に抗Fas mAbを添加すると, Fas高発現B1およびB2細胞はアポトーシス死を起こしたが, Fas低発現B1細胞はアポトーシス抵抗性であった. 既に疾患を発症した加齢NZB/W F1マウスの脾臓には, 低レベルのFasを自然発現したB細胞の出現が見られ, これらの細胞はアポトーシス抵抗性であった. これらの結果から, B細胞におけるアポトーシス死はFasの発現レベルに依存した現象であることが明らかとなった. また, 抗CD40mAb刺激後のFas低発現B1細胞の形質は, 加える抗体濃度や反応期間を増しても変化しなかったので, B1細胞には今まで知られていなかつたFas発現レベルで区別される2つの亜集団が存在することが示唆された. 抗DNA抗体産生との関係を調べたところ, 抗DNA抗体はそのほとんどがFas低発現B細胞から産生された. 得られた結果から, B1細胞におけるFas発現レベルを規定している機構の解明を通し, 自己免疫疾患におけるB細胞免疫寛容の破綻の機序が明らかになるものと考えられた.

著者

三浦 浩二 修 岩 鶴井 博理 高橋 和子 張 丹青 広瀬 幸子

出版者

順天堂大学

雑誌

順天堂医学 (ISSN:00226769)

巻号頁・発行日

vol.48, no.3, pp.384-395, 2002-12-12

参考文献数

32

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目的:リンパ濾胞胚中心はT細胞依存性抗原の刺激に際し,抗体の親和性成熟やメモリーB細胞の形成・維持に働く重要な部位である.全身性エリテマトーデス(SLE)の各種自己抗体もT細胞依存性に親和性成熟を示すので,リンパ濾胞胚中心が病的自己抗体産生に重要な役割を担っていると考えられる.この観点からわれわれは,SLEを自然発症する(NZB×NZW)F1マウスとBXSBマウスの脾臓リンパ濾胞胚中心の免疫組織化学的特徴を解析した.方法:加齢に伴い自己抗体を産生するSLE自然発症(NZB×NZW)F1マウスとBXSBマウスの脾臓リンパ濾胞胚中心を免疫組織化学的に解析し,正常マウス系にT細胞依存性抗原を免疫した時に形成されるリンパ濾胞胚中心の構築との比較検討を行った.結果:(1)SLEマウスでは,SLE発症前から既に胚中心の形成が見られ,加齢に伴って高度な過形成が認められた.(2)正常マウスにT細胞依存性抗原を免疫した時に形成されるリンパ濾胞胚中心と比較すると,SLE胚中心にはT細胞が相対的に多く認められた.(3)正常BALB/cマウスの濾胞樹状細胞には補体レセプターCR1やFcレセプターFcγRIIBおよびリンパ濾胞胚中心抗原FDC-M2の発現が見られたが,SLEマウスではFcγRIIBとFDC-M2の発現は加齢とともに消失することが明らかとなった.結論:SLEの過形成胚中心の成因には,濾胞樹状細胞上の免疫機能分子の統御異常が関連していると考えられた.CR1は濾胞樹状細胞とB細胞との接着やB細胞の維持に重要な分子である.一方,FcγRIIBは細胞質内ドメインにシグナル抑制ITIMモチーフを持つ分子なので,正常では濾胞樹状細胞の機能の制御に働いている可能性がある.現在機能が明らかでないFDC-M2を含め,今後.これら各分子の働きや相互作用を調べることでSLEの発症機構の一端が明らかになると思われる.