著者

MA Bruce Yong 川嵜 敏祐

出版者

立命館大学

雑誌

基盤研究(C)

巻号頁・発行日

2006

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本研究では、糖鎖シグナルを介する免疫応答の調節機構の解明及び関連疾患に対する分子標的治療法の基礎開発を目指しており、具体的には、T細胞、マクロファージ、樹状細胞などの活性化や分化における、様々な細胞表面抗原やシグナル伝達受容体の糖鎖による調節の仕組みの研究を進め、以下のことを明らかにした。1.樹状細胞に発現されるC型レクチンDC-SIGNが結腸がん関連血液型糖鎖抗原Le^a/Le^bとの結合を介して、がん細胞と正常細胞を識別し、腫瘍免疫の制御に関わることを初めて示した。また、DC-SIGNを介する結腸がん細胞への結合により、樹状細胞からのIL-6、IL-10の分泌が促進され、樹状細胞の成熟およびナイーブT細胞のTh1細胞への分化が抑制されることが明らかとなった。これらの結果は、DC-SIGNが腫瘍免疫に対して抑制的に機能することを意味し、がん細胞が免疫監視機構から逃避するメカニズムとして働くことを示すものである。2.Gal、GlcNAcを特異的に認識するレクチンマクロファージアシアロ糖タンパク質結合タンパク質(M-ASGP-BP)は、外来異物の除去を仲介するエンドサイトーシスレセプターとして働く。LPSがmRNAレベルでM-ASGP-BPの発現を抑制することをラット及びマウスのチオグリコレート誘導腹腔マクロファージを用いて明らかにした。M-ASGP-BPの発現が、LPSで誘導されるTLR4、NF-κBを介したシグナルにより負に調節されていることを見出した。3.CD26が樹状細胞C型レクチンDC-SIGNのT細胞上の新たな糖鎖リガンドであることを見出した。また、CD45とADAも共沈してくるタンパク質複合体から同定された。このことは、糖鎖認識を介したDC-SIGNとCD26・ADA・CD45複合体との結合による免疫シナプスの形成によりT細胞の補助シグナルとして機能している可能性を示唆している。4.ブタ血清中にはホスホマンナンに特異性をもつ新規レクチンPMBLを見出し、その遺伝子クローニングに成功した。また、PMBLはリガンド糖鎖を認識した後、レクチン経路を介して補体系を活性化することが明らかとなった。

著者

MA Bruce Yong 川嵜 敏祐 野中 元裕

出版者

立命館大学

雑誌

基盤研究(C)

巻号頁・発行日

2009

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樹状細胞C型レクチンDC-SIGNの新規リガンドに関する研究これまで我々は、DC-SIGNが結腸がん細胞株SW1116を認識すること、認識にはSW1116細胞上の糖タンパク質であるcarcinoembryonic antigen(CEA)が関与していることを既に明らかにしている(Nonaka M, et al., J.Immunol.2008, 180 : 3347-3356.)。しかしながら、結腸がん細胞上の他のDC-SIGNリガンドに関する検討は行われていない。1. 樹状細胞C型レクチンDC-SIGNの新規リガンドの同定本研究は、MoDC(Monocyte-derived dendritic cells)と結腸がん細胞株COLO205を共培養すると細胞同士の接着が起こること、この細胞間相互作用にはDC-SIGNが関与することを明らかにした。次に質量分析法により、DC-SIGNのリガンド糖タンパク質としてMac-2 binding protein(Mac-2BP)を新たに同定した。またMac-2BPには結腸がん関連ルイス式糖鎖抗原が発現していること、特にルイス糖鎖のa1-3,4-フコースがDC-SIGNとの結合に重要であることを、種々のグリコシダーゼを用いた実験により明らかにした。2. DC-SIGNの新規リガンドを介するがん細胞の免疫監視からの逃避に関わる糖鎖シグナルの解析本研究は、MoDCとCOLO205細胞の共培養条件において、MoDCの成熟マーカーであるCD83、CD86の発現が抑制されることを明らかにした。このことは、DC-SIGNを介した結腸がん細胞の認識が、がん細胞による免疫機構からの逃避を助けることを示唆するものである。本研究は、免疫系における糖鎖の重要性を示すだけでなく、がん細胞の免疫逃避メカニズムの新たなモデルを提唱するものであり、DC-SIGNを介する細胞内シグナル経路を標的とした新しい薬の開発に繋がると考えている。