著者

荒野 泰 上原 知也 遠藤 啓吾

出版者

千葉大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2002

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3'-Iodohippuryl-N^ε-maleoyl-L-lysine (HML)で標識した抗体Fabフラグメントは腎臓の刷子縁膜酵素の作用で,ヨード馬尿酸を遊離して,腎臓での放射活性を投与早期から低減する.本薬剤設計を細胞滞留性の官能基を有するヨード化合物あるいは放射性金属核種へと展開するため,グリシルリジン以外の配列のペプチド結合について刷子縁膜小胞を用いて検討を行った.その結果,リジンをアスパラギン酸,チロシン,フェニルアラニンに変換したペプチド配列は,速やかに馬尿酸を遊離した.とりわけ,チロシンおよびフェニルアラニンが速やかな遊離を示したことから,タンパク質への結合部位の導入の可能なチロシンについてさらに検討を行った.その結果,グリシルチロシン配列は,シラスタチンにより大きく阻害を受けることから,腎刷子縁膜に存在する金属酵素のなかでもヒトにおいてもその高い発現が知られているジペプチーダーゼによる開裂を強く受けることが明らかとなった.次いで,チロシンのフェノール性水酸基にタンパク質との結合部位を導入した化合物を合成し,放射性ヨウ素標識後に抗体Fabフラグメントとの結合した.本標識抗体は,血液中でも安定に存在し,グリシルチロシン配列は,血液中で安定な構造を維持することが確認された.さらに,実験動物に投与したところ,投与早期から,腎臓への放射活性の集積を大きく低減した.本研究成果は,刷子縁膜酵素を利用した標識薬剤の開発において,ヨード馬尿酸以外の標識化合物を遊離する標識薬剤の設計の多様性を示すことを示すものであり,本薬剤設計のさらなる応用への可能性を強く示すと考えている.