著者

木庭 守 山本 紀之 橋本 佳幸 三宅 秀和 増田 啓年

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.87, no.1, pp.89-97, 1986 (Released:2007-03-02)

参考文献数

16

被引用文献数

1 3

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関節内投与ステロイド剤THS-201(halopredone diacetate)の抗炎症作用活性を急性,亜急性および慢性炎症モデル動物で検討した.対照としたtriamcinolone acetonide(TA),methylprednisolone acetate(MPA),hydrocortisone acetate(HA)およびTHS-201の母化合物であるhalopredone(HP)は,急性炎症モデルであるラットのcarrageenin足浮腫,CMC pouch法による白血球遊走,亜急性炎症モデルである線球肉芽腫,carrageenin granuloma pouch法による滲出液の貯溜を,皮下・局所投与によってほぼ一定の傾向の活性比で抑制した(TA>MPA>HA=HP).THS-201は皮下投与では100 mg/kg/dayでも全く抑制作用を示さなかったが,局所投与では急性モデルでは弱い(HA>THS-201),亜急性モデルでは強い(TA≥THS-201>MPA),作用時間依存性の抗炎症作用を示した.慢性モデルのウサギの抗原惹起型関節炎では,THS-201のみが2mg/jointの関節内投与により著明な関節腫脹抑制作用を示し,有意な抑制は30日以上持続した.これらの成績および関節炎ウサギにおけるTHS-201の残存量の成績は,THS-201が組織貯溜性が高く全身循環への移行速度が極めて遅いために,対照薬が投与局所から消失し,炎症反応の開始または再燃が起った後も有効濃度が持続したことを示唆している.また,THS-201は局所および皮下のいずれの投与でも全く全身性の作用を示さなかったが,対照薬では抗炎症作用に比例した全身性の薬理作用が認められた.ステロイド剤のような活性の強い薬剤では関節内のような局所投与であっても全身性の副作用を伴うが,THS-201は投与関節の炎症のみを特異的にしかも持続的に抑制するものと考えられる.

著者

木庭 守 山本 紀之 橋本 佳幸 三宅 秀和 増田 啓年

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.87, no.1, pp.89-97, 1986

被引用文献数

3

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関節内投与ステロイド剤THS-201(halopredone diacetate)の抗炎症作用活性を急性,亜急性および慢性炎症モデル動物で検討した.対照としたtriamcinolone acetonide(TA),methylprednisolone acetate(MPA),hydrocortisone acetate(HA)およびTHS-201の母化合物であるhalopredone(HP)は,急性炎症モデルであるラットのcarrageenin足浮腫,CMC pouch法による白血球遊走,亜急性炎症モデルである線球肉芽腫,carrageenin granuloma pouch法による滲出液の貯溜を,皮下・局所投与によってほぼ一定の傾向の活性比で抑制した(TA>MPA>HA=HP).THS-201は皮下投与では100 mg/kg/dayでも全く抑制作用を示さなかったが,局所投与では急性モデルでは弱い(HA>THS-201),亜急性モデルでは強い(TA≥THS-201>MPA),作用時間依存性の抗炎症作用を示した.慢性モデルのウサギの抗原惹起型関節炎では,THS-201のみが2mg/jointの関節内投与により著明な関節腫脹抑制作用を示し,有意な抑制は30日以上持続した.これらの成績および関節炎ウサギにおけるTHS-201の残存量の成績は,THS-201が組織貯溜性が高く全身循環への移行速度が極めて遅いために,対照薬が投与局所から消失し,炎症反応の開始または再燃が起った後も有効濃度が持続したことを示唆している.また,THS-201は局所および皮下のいずれの投与でも全く全身性の作用を示さなかったが,対照薬では抗炎症作用に比例した全身性の薬理作用が認められた.ステロイド剤のような活性の強い薬剤では関節内のような局所投与であっても全身性の副作用を伴うが,THS-201は投与関節の炎症のみを特異的にしかも持続的に抑制するものと考えられる.

著者

池田 和正 増田 啓年 吉末 訓弘 東岡 喜作子 松島 英司 永山 績夫 川口 安郎

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.12, no.6, pp.656-667, 1997-12-31 (Released:2007-03-29)

参考文献数

16

被引用文献数

1

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S-1の動物種差について明らかにするためにマウス,ラットおよびイヌを用いたS-1の動態試験を試みた.また,イヌにS-1の投与量を変えて経口投与した時の各未変化体とその代謝物についてpharmacokinetic parameterを算出し,用量依存性について検討した.1.マウス,ラットおよびイヌを用いたS-1の動態試験の結果,血漿中FTはいずれの動物種においてもCmaxに顕著な差は認められなかった.しかし,イヌのAUCは103155ng·hr/mlともっとも高く,ラットが53600ng·hr/ml,マウスは4180ng·hr/mlであった.この種差はT1/2値にも見られた.血漿中5-FUはマウスのCmax、が1081ng/mlと顕著に高く,ラットが282ng/mlともっとも低かった.しかしT1/2値はマウスがもっとも小さく,ラットおよびイヌは同程度であった.血漿中CDHPはマウスのCmaxが1815ng/mlと顕著に高かったものの,AUCはいずれの動物種においても顕著な差は見られなかった.血漿中OxoのCmaxおよびAUCはいずれもマウスで顕著に高く,ラットがもっとも低かった. 2.ラットおよびイヌのbioavailabilityを算出した結果,FTのbioavailabilityはいずれもほぼ100%であった.一方,CDHPはラットで36.8%,イヌでは27.0%であった.またOxoではラットが3.0%に対しイヌでは9.9%であった. 3.イヌを用いてFT,5-FU,CDHPおよびOxoの用量依存性について検討した.その結果,FT,CDHPおよびOxoについては用量に比例した推移を示すことが明らかになった.一方,5-FUは用量の増加率以上に濃度が高くなり,線形と仮定した場合の濃度に比べAUCは1.8倍から2.8倍の増加が認められた.これはS-1に配合されている5-FUの代謝酵素の可逆的な拮抗阻害剤であるCDHPが,投与量の増加に従いCmax,AUCが高くなることで5-FUの代謝阻害をより強め,長時間持続するため,5-FUの代謝クリアランスが低下したためであると推察される.

著者

増田 啓年 池田 和正 東岡 喜作子 永山 績夫 川口 安郎 堀 勝行 益子 俊之 江角 凱夫

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.12, no.4, pp.289-300, 1997-08-30 (Released:2007-03-29)

参考文献数

7

被引用文献数

7

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ラットに[14C-FT]-S-1,[14C-CDHP]-S-1あるいは[14C-Oxo]-S-1を投与しその吸収および排泄について検討し,以下の結果を得た. 1.[14GFT]-S-1を投与した絶食雄性ラットでは,血液中放射能濃度は投与後1時間にCmax 6215 ng eq./mlを示したのち2相性を示して消失する傾向を示した.主排泄経路は尿中であり,投与後72時間までの尿中,糞中およびに呼気中にそれぞれ投与量の74.7%,1.6%および15.5%排泄された.また,投与後48時間までの胆汁中には投与量の4.3%が排泄された. 2.[14C-FT]-S-1を投与した絶食雌性ラットでは雄性ラットと比較して血液中放射能濃度および排泄率に大きな相違は認められなかった. 3.[14C-FT]-S-1を投与した非絶食雄性ラットでは吸収および排泄に食餌による大きな影響はなかった. 4.[14C-FT]-S-1注入後30分における消化管ループからの吸収率は十二指腸で96.0%,空腸で96.2%,回腸で91.4%,結腸で67.8%であった. 5.[14C-CDHP]-S-1を投与した絶食雄性ラットでは,血液中放射能濃度は投与後1時間にCmax 569 ng eq./mlを示したのち1相性を示して消失した.主排泄経路は尿中であり,投与後72時間までの尿中および糞中にそれぞれ投与量の74.8%および22.5%が排泄された.また,投与後48時間までの胆汁中には投与量の1.3%が排泄された. 6.[14C-CDHP]-S-1を投与した絶食雌性ラットでは雄性ラットと比較してCmaxは1.3倍,AUCは1.4倍であったが尿中への排泄率は9.8%少なかった. 7.[14C-CDHP]-S-1を投与した非絶食雄性ラットでは食餌により吸収率は低下した. 8.[14C-CDHP]-S-1注入後30分における消化管ループからの吸収率は十二指腸で18.2%,空腸で20.2%,回腸で12.1%,結腸で4.0%であった. 9.[14C-Oxo]-S-1を投与した絶食雄性ラットでは血液中放射能濃度は投与後1.3時間にCmax 947 ng eq./mlを示したのち2相性を示して消失した.主排泄経路は尿中であり,投与後72時間までの尿中,糞中および呼気中にそれぞれ投与量の70.7%,27.0%および3.0%排泄された.また,投与後48時間までの胆汁中には投与量の1.0%が排泄された. 10.[14C-Oxo]-S-1を投与した絶食雌性ラットでは雄性ラットと比較してCmaxは1.3倍,AUCは1.5倍であったが尿中への排泄率は16.6%少なかった. 11.[14C-Oxo]-S-1を投与した非絶食雄性ラットでは食餌により吸収率は低下し,血液中放射能濃度推移も絶食時と大きく異なった. 12.[14C-Oxo]-S-1注入後30分における消化管ループからの吸収率は十二指腸で20.4%,空腸で37.6%,回腸で18.6%,結腸で6.8%であった.