1 0 0 0 OA 治療的介入法を用いた統合失調症の関連遺伝子群のパスウエイ解析
統合失調症の発症には多くの遺伝子が関与しており、それらの遺伝子を同定するのに有用なゲノムワイド関連解析を実施し、検出された関連遺伝子の中からとくに治療面において重要な遺伝子を同定することを目的として、ヒトの脳、遺伝子改変マウス、細胞実験、パスウエイ解析を行った。その結果、SMARCA2遺伝子が統合失調症に関与し、かつ、多くの遺伝子に影響を与え、統合失調症の発症に関わっていることが証明された。そのなかでもHOMER1遺伝子は部分的なSMARCA2遺伝子の発現低下でも選択的スプライシングが変化してグルタミン酸神経伝達体の機能不全に関わることが示され、SMARCA2遺伝子型が個別化医療に有用な情報であることが示唆された。
1 0 0 0 神経接着因子から神経ネットワークと脳および精神機能を解明する
神経細胞接着因子遺伝子NrCAMの低発現が依存形成阻害の表現型を示すこと、NrCAM遺伝子発現変化に伴いグルタミン代謝酵素GLS遺伝子の発現が変化することが申請者の先行研究から明らかとなっている。薬物依存症に関連が報告されている新奇求性(novelty seeking)および不安(harm avoidance)という性格行動にNrCAMならびにGLSがどのように関与しているかについて、前者は新奇オブジェクトや初見マウスに対する探索行動、後者はゼロ迷路における行動で評価を行った。Nrcamノックアウトマウスは新奇オブジェクトとマウスともに探索行動が野生型に比して少なかった。ノックアウトマウスはゼロ迷路における不安行動が野生型に比して少なかった。モデルマウスに認められた行動はヒト依存症患者に認められる性格傾向を説明できるものであり、NrCAMはおそらく依存獲得に密接に関係する性格行動特性を介して薬物依存症の易罹患性に関与することを示唆するものである。さらに、近交系C57B6マウスにGLS阻害剤を投与したところ上記の新奇求性および不安においてNrCAMマウスと同様の行動特性や、モルヒネ・コカイン・覚せい剤に対する報酬効果・活動性亢進効果の阻害が認められた。本研究にて神経接着因子に関わる神経ネットワークの一端ならびにこのネットワークが制御する依存症の表現型を解明することができた。