著者

有賀 早苗 有賀 寛芳

出版者

北海道大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2006

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1)DJ-1の機能解析-ドパミン生合成におけるDJ-1の機能DJ-1はTH, DDCに直接結合し、活性を正に制御することを明らかにした。パーキンソン病患者で見られるDJ-1変異体にはその活性がない。また、ヘテロ変異体は野生型DJ-1に対し、dominant negative効果を示し、ヘテロ変異も発症の一因となることが示唆された。H_2O_2,6-OHDAなどで細胞に酸化ストレスを与えると、DJ-1の106番目のシステイン(C106)が、-SOH, SO_2H, SO_3Hと酸化される。軽度のC106酸化はTH, DDC活性を上昇させ、過度の酸化は逆に活性抑制を示したことにより、弧発性パーキンソン病発症におけるDJ-1機能が類推された。2)DJ-1とDJ-1結合化合物による神経変性疾患治療薬への応用虚血性脳梗塞モデルラット脳へのDJ-1注入により顕著に症状が抑制された。DJ-1結合化合物は、DJ-1のC106への過度の酸化を抑制することで、DJ-1活性を維持することを明らかとした。更に、DJ-1結合化合物の更なる活性上昇を狙って、in silicoで構造改変した。また、250万化合物ライブラリーを使ったin silico大規模スクリーニングで、DJ-1結合化合物を複数単離した。

著者

有賀 寛芳 有賀 早苗

出版者

北海道大学

雑誌

特定領域研究

巻号頁・発行日

2006

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1)DJ-1の機能解析-ドパミン生合成におけるDJ-1の機能DJ-1はTH, DDCに直接結合し、活性を正に制御することを明らかにした。パーキンソン病患者で見られるDJ-1変異体にはその活性がない。また、ヘテロ変異体は野生型DJ-1に対し、dominant negative効果を示し、ヘテロ変異も発症の一因となることが示唆された。H_2O_2, 6-OHDAなどで細胞に酸化ストレスを与えると、DJ-1の106番月のシステイン(C106)が、-SOH, SO_2H, SO_3Hと酸化される。軽度のC106酸化はTH, DDC活性を上昇させ、過度の酸化は逆に活性抑制を示したことにより、弧発性パーキンソン病発症におけるDJ-1機能が類推された。2)DJ-1とDJ-1結合化合物による神経変性疾患治療薬への応用虚血性脳梗塞モデルラット脳へのDJ-1注入により顕著に症状が抑制された。DJ-1結合化合物は、DJ-1のC106への過度の酸化を抑制することで、DJ-1活性を維持することを明らかとした。更に、DJ-1結合化合物の更なる活性上昇を狙って、in silicoで構造改変した。また、250万化合物ライブラリーを使ったin silico大規模スクリーニングで、DJ-1結合化合物を複数単離した。

著者

有賀 寛芳 有賀 早苗

出版者

北海道大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2006

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1)DJ-1の機能解析-ドパミン生合成におけるDJ-1の機能DJ-1はTH,DDCに直接結合し、活性を正に制御することを明らかにした。パーキンソン病患者で見られるDJ-1変異体にはその活性がない。また、ヘテロ変異体は野生型DJ-1に対し、dominant negative効果を示し、ヘテロ変異も発症の一因となることが示唆された。H_2O_2,6-OHDAなどで細胞に酸化ストレスを与えると、DJ-1の106番目のシステイン(C106)が、-SOH,SO_2H,SO_3Hと酸化される。軽度のC106酸化はTH,DDC活性を上昇させ、過度の酸化は逆に活性抑制を示したことにより、弧発性パーキンソン病発症におけるDJ-1機能が類推された。2)DJ-1とDJ-1結合化合物による神経変性疾患治療薬への応用虚血性脳梗塞モデルラット脳へのDJ-1注入により顕著に症状が抑制された。DJ-1結合化合物は、DJ-1のC106への過度の酸化を抑制することで、DJ-1活性を維持することを明らかとした。更に、DJ-1結合化合物の更なる活性上昇を狙って、in silicoで構造改変した。また、250万化合物ライブラリーを使ったin silico大規模スクリーニングで、DJ-1結合化合物を複数単離した。

著者

有賀 早苗

出版者

北海道大学

雑誌

萌芽研究

巻号頁・発行日

2006

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我々はPAP-1の結合因子を質量分析により網羅的同定を行ったところ、これまでに5種類の結合タンパク質を同定した。驚いたことにその中の一つに前述のEPB41L5が同定されたことから、劣性型RPの原因遺伝子Crb1と優性型RPの原因遺伝子PAP-1が共通の結合因子EPB41L5を持つことが明らかとなった。EPB41L5にはC末端が異なるL、Sの2種類のスプライシングアイソフォームが存在するが、PAP-1結合因子として得られたのはC末端側が短いアイソフォーム(EPB41L5-S)だけであった。また、EPB41L5-Sは通常細胞質に局在するが、PAP-1の存在下では核内に蓄積することを観察しており、PAP-1はEPB41L5-Sを核内にリクルートできると考えている。これらの知見は、劣勢、優勢の網膜色素変性症に共通な分子基盤が存在することを意味しているのかもしれない。更に、PAP-1のスプライシングターゲット遺伝子の探索を行い、複数の候補遺伝子を同定した。