- 著者
- 鈴木 信也 村山 悠佳 杉山 恵理花 関山 正夫 佐藤 均
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬学会
- 雑誌
- YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)
- 巻号頁・発行日
- vol.129, no.7, pp.829-842, 2009
- 被引用文献数
- 8 3
We established dose estimation formulae for renal-excretion drugs using the glomerular filtration rate (GFR), tubular secretion clearance (Sc), and unbound fraction of drug in plasma (fp) as a renal function index of physiological development in neonates and infants not more than 2 years of age. A dose ratio of (D<sub>C</sub>/D<sub>A</sub>)=clearance ratio of (CL<sub>C</sub>/CL<sub>A</sub>)≅(fp<sub>C</sub>·GFR<sub>C</sub>)/(fp<sub>A</sub>·GFR<sub>A</sub>) for neonates and infants/adults was applied to drugs with fp·GFR>Sc, while D<sub>C</sub>/D<sub>A</sub>=CL<sub>C</sub>/CL<sub>A</sub>≅(β·BSA<sub>C</sub>+fp<sub>C</sub>·GFR<sub>C</sub>)/(β·BSA<sub>A</sub>+fp<sub>A</sub>·GFR<sub>A</sub>) was applied to drugs with Sc>fp·GFR using the coefficient of each drug (β) and body surface area (BSA). Validity of the estimation formulae was investigated in drugs with fp·GFR>Sc such as vancomycin (VCM), arbekacin (ABK), fosfomycin (FOM) and norfloxacin (NFLX), and in drugs with Sc>fp·GFR such as digoxin (DGX) and amoxicillin (AMPC). First, we compared the clearance ratio (CL<sub>C</sub>/ CL<sub>A</sub>) of VCM, ABK, and DGX estimated by our method with those calculated using the Japanese population clear- ance values and those estimated allometrically (BSA<sub>C</sub>/BSA<sub>A</sub>). Next, we compared the established doses of all drugs investigated with the doses for neonates and infants calculated from the conventional dose estimation methods for children and our estimation formulae, and evaluated our method. As a result, favorable consistency was observed in the CL ratio for all drugs, and the doses of VCM, FOM, NFLX and AMPC calculated from our estimation formulae approximated the established doses. In conclusion, the validity of the dose estimation method using pharmacokinetic factors related to physiological development (i.e., GFR, fp, Sc) for renal-excretion drugs in neonates and infants was demonstrated.<br>
1 0 0 0 OA カンナビジオールの非線形動態とCYP3Aを介した薬物間相互作用に関する研究
背景・目的:近年、カンナビジオール(CBD)の臨床的な有用性が注目されている。CBDはシトクロムP450(主にCYP3A4及びCYP2C19)で代謝されるとともに、CYP阻害作用を有することが報告されているが、in vivo研究はほとんど行われていない。本研究ではCBD動態の用量依存性について検討するとともに、CYP3Aを介した薬物間相互作用の可能性についてin vivo条件下で検討した。方法:CBD製剤として,当部門で開発したCBDナノエマルション製剤(CBD-NE)を用いた。一晩絶食させたWistar系雄性ラットにCBD-NE(5, 10, 25, 50 mg/kg)を経口投与し、経時的に採血した。得られた血漿は固相抽出後、LC-MS/MSにて血漿中CBD濃度を測定し、薬物動態パラメータを算出した。CYP3A阻害剤としてケトコナゾール(KCZ)を、CYP3A基質としては13C-エリスロマイシン(呼気試験)を用いて、CYP3Aを介した薬物間相互作用の検討を行った。結果:CBD投与量とAUCの関係は有意な上昇型の非線形性を示し、特にCBD 10 mg/kgを超える投与量において顕著であった。KCZ併用により、CBD 10 mg/kgではAUC及びCmaxの有意な上昇がみられたが、CBD 50 mg/kgでは変化がなかった。 13C-エリスロマイシン呼気試験の結果では、CBD 10, 50 mg/kgにおいてCBDによるCYP3A阻害作用が認められ、1 mg/kgでは認められなかった。考察:今回比較的速やかな吸収性を示すCBD-NEを用いた検討により、経口投与後のCBD動態の非線形性が明らかとなった。CBD高用量においてCYP3A阻害剤KCZ併用による影響がみられなかったことからも、自己代謝阻害による代謝飽和による非線形性と考えられた。またCYP3A阻害作用がみられたCBD 10~50 mg/kgにおけるCmaxは既報におけるCBDのCYP3Aに対するKi値と良く対応していた。今回の検討によりCBD高用量でのCYP3A阻害作用がin vivo条件下においても示された。過去に報告されている臨床報告も併せて考慮すると、10 mg/kg以上のCBD投与量では薬物間相互作用に注意する必要性が示唆された。