19 0 0 0 OA 天候変化と気分障害
- 著者
- 佐藤 純 溝口 博之 深谷 佳乃子
- 出版者
- 日本生気象学会
- 雑誌
- 日本生気象学会雑誌 (ISSN:03891313)
- 巻号頁・発行日
- vol.48, no.1, pp.3-7, 2011 (Released:2011-05-07)
- 参考文献数
- 12
うつ病性障害に代表される気分障害の出現頻度は増加しており,現代社会での大きな問題となっている.以前より天候変化が気分障害の発症と悪化に影響すると考えられているが,実証研究は行われていない.そこで,筆者らは気分障害が前線通過や悪天候の際に悪化する現象の科学的実証とそのメカニズムを明らかにする目的で,抑うつモデルラットを用いて人工環境暴露実験を行ってきた.これまでに,天気変化で見られる程度の気圧低下(大気圧から 20 hPa 減圧)により,抑うつモデルラットが示すうつ様行動が増強することを明らかにし,気分障害(うつ病)が気圧低下時に悪化する現象を動物モデルで再現することに成功した.
12 0 0 0 天候変化と気分障害
- 著者
- 佐藤 純 溝口 博之 深谷 佳乃子
- 出版者
- Japanese Society of Biometeorology
- 雑誌
- 日本生気象学会雑誌 (ISSN:03891313)
- 巻号頁・発行日
- vol.48, no.1, pp.3-7, 2011
うつ病性障害に代表される気分障害の出現頻度は増加しており,現代社会での大きな問題となっている.以前より天候変化が気分障害の発症と悪化に影響すると考えられているが,実証研究は行われていない.そこで,筆者らは気分障害が前線通過や悪天候の際に悪化する現象の科学的実証とそのメカニズムを明らかにする目的で,抑うつモデルラットを用いて人工環境暴露実験を行ってきた.これまでに,天気変化で見られる程度の気圧低下(大気圧から 20 hPa 減圧)により,抑うつモデルラットが示すうつ様行動が増強することを明らかにし,気分障害(うつ病)が気圧低下時に悪化する現象を動物モデルで再現することに成功した.<br>
2 0 0 0 OA 薬物弁別試験 ―依存性薬物の自覚効果と依存形成機構の解明―
- 著者
- 溝口 博之 野田 幸裕 鍋島 俊隆
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬理学会
- 雑誌
- 日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)
- 巻号頁・発行日
- vol.126, no.1, pp.17-23, 2005 (Released:2005-09-01)
- 参考文献数
- 32
ヒトは,風邪薬を飲むと共通して眠気を感じ,アルコール飲料の種類に係らず適量を飲むと多幸感が得られる.このような薬理作用を介してヒトは,ある種の薬物の摂取体験からその薬物を認知し,自覚する.これは,摂取感覚効果(自覚効果)と呼ばれ,ヒトばかりでなく,サルをはじめとする多くの動物でも認められる.依存性薬物は,それぞれ特異的な感覚自覚効果を持ち合わせており,この自覚効果が快感(陽性強化)であればそれを求めて乱用される.したがって,自覚効果は依存形成の重要な因子の一つとして考えられている.ヒトでの自覚効果は,薬物を投与したときの摂取感覚を質問表によって調べる方法が用いられている.実験動物の場合は,自覚効果を直接知ることはできないことから,薬物の摂取感覚効果を利用した薬物弁別試験が用いられている.我々はこれまでにラットの薬物弁別試験を用いて,依存性薬物の1つであるメタンフェタミンの自覚効果の発現機序について検討してきた.すなわち,メタンフェタミンに対する弁別を獲得したラットの側坐核と腹側被蓋野において,神経の活性化の指標となるc-Fosタンパクの発現の増大が認められたことから,メタンフェタミンの弁別刺激効果には,ドパミン作動性神経系を中心とした神経回路が重要であることを明らかにした.メタンフェタミンの弁別刺激効果は,ドパミンD2およびD4受容体拮抗薬によって抑制され,さらに,細胞内cyclic AMP(cAMP)量を増加させるロリプラムやネフィラセタムによっても同様に抑制された.これらの結果から,メタンフェタミンの弁別刺激効果は,D2様受容体とリンクした細胞内cAMP系シグナル経路を介して発現しているものと示唆される.したがって,細胞内cAMP量を増大させるような薬物やD2様受容体を介したシグナル経路を抑制するような薬物は,薬物依存の予防・治療薬となる可能性がある.
2 0 0 0 OA はまる脳,リスク志向な脳:ウイルスベクターによる島皮質機能操作
- 著者
- 溝口 博之 山田 清文
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬理学会
- 雑誌
- 日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)
- 巻号頁・発行日
- vol.153, no.5, pp.224-230, 2019 (Released:2019-05-14)
- 参考文献数
- 35
依存症は世界銀行・WHO(世界保健機関)が報告するDALY(障害調整生命年)によると,世界トップ10に入る健康を脅かす疾患である.中でも,アルコール乱用を初めとする物質依存・薬物使用障害のDALYは若年層において非常に高い数値を示している.国内に目を向けても,薬物逮捕ラッシュの芸能界が表すように薬物汚染は止まっていない.また統合型リゾート推進法の成立により日本でもカジノが解禁されることから,ギャンブル依存者の急増という社会的且つ医薬学的問題も懸念される.さらにWHOはゲーム障害を精神疾患と認定したことからも,新たな依存症の包括的理解に向けた機序解明と医学的に適切な予防対策や治療戦略の発信が期待されている.ではなぜ,私たちはゲーム,ギャンブル,薬物に〝はまる〟のか? なぜ,一度手を染めた人はリスクを負っても危険ドラッグや覚せい剤の売買をするのか? なぜ治療したはずなのに依存症は再発するのか? どうして自分をコントロールできなくなるのか? そして,こうした症状は脳のどこから生まれるのか? 私たちはちょっと変わった視点(意思決定)から,依存者の脳と心の問題に迫ってきた.一方,近年の目まぐるしい実験技術の進歩により,遺伝子発現を制御するための多種多様なウイルスベクターが開発された.細胞特異的に遺伝子を発現させ,その細胞・神経の活動をコントロールすることも可能となった.今ではウイルスベクターを用いた行動薬理実験が当然のように行われ,顕著で分かりやすい研究成果が発表されている.著者らもこの手法を用いて特定の脳領域の活動や細胞活性を操作した時の意思決定について検討してきた.本稿では,意思決定について概説するとともに,当研究室で行ったウイルスベクターを用いた意思決定・行動選択研究への応用について述べる.
1 0 0 0 OA グルタミン酸作動性神経系と統合失調症モデル動物
- 著者
- 毛利 彰宏 野田 幸裕 溝口 博之 鍋島 俊隆
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬理学会
- 雑誌
- 日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)
- 巻号頁・発行日
- vol.127, no.1, pp.4-8, 2006 (Released:2006-03-01)
- 参考文献数
- 40
- 被引用文献数
- 2 2
非競合的N-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体拮抗薬であるフェンシクリジン(PCP)の乱用者は,統合失調症とよく似た精神症状を示すことから,統合失調症の病態仮説として「グルタミン酸作動性神経系機能低下仮説」が提唱されている.PCPは単回で投与した場合には一過性の多様な薬理作用を示すが,連続投与した場合は,依存患者が摂取を中止した後も,その精神症状が数週間持続する様に,動物でも行動変化が持続する.例えばPCPをマウスに連続投与すると,休薬後において少量のPCPを投与すると運動過多が増強(自発性障害:陽性症状様作用)され,一方,強制的に水泳をさせても泳がなくなる無動状態が増強(意欲低下の増強:陰性症状様作用)され,水探索試験における潜在学習や恐怖条件づけ試験における連合学習が障害(認知機能障害)される.このようなPCP連続投与マウスに認められる情動・認知機能障害にグルタミン酸作動性神経系がどのように関与しているのか分子機序を調べたところ,運動過多の増強はPCPがNMDA受容体拮抗作用を示し,その結果ドパミン作動性神経系を亢進することによっていた.生理食塩水連続投与マウスでは強制水泳ストレス負荷および水探索や恐怖条件づけ試験で訓練するとCa2+/calmodulin kinase IIやextracellular signaling-regulated kinaseのリン酸化が著しく増加するが,PCP連続投与マウスでは増加しなかった.一方,PCP連続投与マウスの細胞外グルタミン酸の基礎遊離量は著しく減少していた.これはグリア型グルタミン酸トランスポーターのGLASTの発現が増加し,グルタミン酸の再取り込みが増加しているためであることが考えられた.したがって,PCP連続投与マウスに認められる精神行動障害には,グルタミン酸作動性神経系の前シナプス機能およびNMDA受容体を介する細胞内シグナル伝達の低下が関与しているものと考えられる.
1 0 0 0 メタンフェタミンによる認知障害とGABA受容体
- 著者
- 溝口 博之 山田 清文
- 出版者
- 金原一郎記念医学医療振興財団
- 巻号頁・発行日
- pp.372-373, 2009-10-15
[用いられた物質/研究対象となった受容体] メタンフェタミン/GABA受容体 覚せい剤であるアンフェタミンやメタンフェタミンは代表的な依存性薬物であり,日本のみならず世界中でその乱用および依存症が社会的な問題となっている。覚せい剤乱用の初期には,病的爽快,注意力の増強,疲労軽減,無食欲症といった症状が観察されるが,長期間の使用により幻覚・幻聴や妄想症状などが出現する(覚せい剤精神病)。覚せい剤を慢性的に乱用すると次第に脳障害が形成されることから,覚せい剤精神病は器質性精神病と規定されている。覚せい剤精神病は,一旦発症すると薬を止めても回復しない場合が多く,再発脆弱性や症状の慢性化においても妄想型の統合失調症と酷似している。さらに,メタンフェタミンの長期使用により認知障害が惹起され,依存症に加えて認知障害の重症度が社会転帰と深く関わっている。これらのことから,覚せい剤依存者における認知障害の発症機序の解明およびその治療法の確立が重要な課題である。実際,メタンフェタミン依存者は言語記憶や運動機能の実行性が低下していることや,記憶の想起テストが非常に悪いこと,メタンフェタミン乱用者では健常人に比べ情報処理機能試験の成績が著しく悪いことなどが報告されている1)。磁気共鳴機能的画像検査法(fMRI)を用いた研究では,注意力や作業機能を評価するtwo-choice prediction taskにおけるメタンフェタミン依存者の試験成績の低下と,眼窩前頭皮質および背外側前頭前野における脳賦活の低下とが相関すると報告されている。 覚せい剤精神病や依存症のメカニズムに関しては,脳内報酬系に関係するドパミン作動性神経系を中心に研究が重ねられ,その他の神経伝達に関する報告ではドパミンとの相互作用が論じられることが多い。代表的な抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸(γ-aminobutyric acid:GABA)はドパミン神経の発火を抑制することから,GABA作動性神経系の役割について注目されてきた。例えば,遺伝子多型の研究により,GABAA受容体γ2サブユニット遺伝子の多型がメタンフェタミン依存症の脆弱性に関係することが明らかになっている。また,GABAB受容体アゴニストはドパミン神経の発火を安定化することにより,コカイン,ニコチン,ヘロインなどの依存性薬物によるドパミン遊離の増大を抑制し,その報酬効果を減弱するという報告がある。最近の研究では,GABAB受容体アゴニストbaclofenがメタンフェタミン依存患者の依存症の治療に有用であるとの臨床試験もある2)。また,エタノールによる記憶障害をbaclofenが抑制することも示されている。以上より,GABA受容体が覚せい剤による認知障害に関与する可能性が考えられるが,直接的な因果関係について述べた臨床報告や基礎研究は十分ではない。本稿では,メタンフェタミン認知障害モデル動物におけるGABA受容体アゴニストの効果について紹介する。