著者

中野 紀和男 高松 真二

出版者

公益社団法人 日本農芸化学会

雑誌

化学と生物 (ISSN:0453073X)

巻号頁・発行日

vol.33, no.6, pp.359-367, 1995-06-25 (Released:2009-05-25)

参考文献数

5

被引用文献数

1 1

著者

中野 紀和男 高松 真二

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.118, no.1, pp.15-22, 2001-07-01

参考文献数

15

被引用文献数

5

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従来. ヒスタミンは肥満細胞や好塩基球に蓄えられていたものが, アレルゲン-IgE複合体の刺激により放出され, 喘息などのアレルギーの原因物質となるなど, 生体にとってマイナス因子として作用すると言われてきた, しかし, 我々は最近, ヒスタミンにはマクローファージ(M&phi;)やTリンパ球によりヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)の誘導を経てデノボに生成される経路もあり, さまざまな生命現象を調節し, 生体の恒常性を維持するためのプラス因子として働くことを明らかにした. まず, 生体内にある各種M&phi;様細胞はエンドトキシンなどの刺激でヒスタミンを生成した. エンドトキシンで刺激された骨髄由来M&phi;によるヒスタミン生成はとくにGM-CSFおよびIL-3によって促進された. さらに脾臓M&phi;により作られたヒスタミンはIL-1生成の促進による免疫反応の調節を, 骨髄M&phi;により作られたヒスタミンはIL-6, M-CSF, G-CSFなどのサイトカイン類生成の調節による血球分化の制御を, さらに肝臓M&phi;であるクッパー細胞により作られたヒスタミンは肝細胞増殖因子の生成促進による傷害肝の再生と, 種々の生命現象の細胞間刺激伝達因子として働くことが明らかになった. 一方, ConAなどの免疫刺激を受けたCD4<SUP>+</SUP>およびCD8<SUP>+</SUP>Tリンパ球もHDC誘導性のヒスタミンを生成した. ConA刺激によるヒスタミン生成もやはりGM-CSFおよびIL-3によって特徴的に増強された. これらTリンパ球によって作られたヒスタミンはそれら細胞自身の増殖, 幼若化反応などの免疫反応を調節した. グラム陰性菌感染時にはM&phi;とTリンパ球の協調により作られたヒスタミンは免疫反応を調節する一方, アレルギーなど過剰な免疫反応が起った場合は, 末梢器官と脳との間の臓器間刺激伝達因子として働き, 視床下部-脳下垂体-副腎皮質系を刺激してグルココルチコイドを分泌した. グルココルチコイドはM&phi;およびTリンパ球によるヒスタミン生成そのものを阻害するのを初め, 種々の免疫反応を抑制し, 生体をアレルギーによる傷害から保護するものと考えられた.

著者

真鍋 良幸 李 昊晟 徳永 健斗 Sianturi Julinton 寺尾 尚子 高松 真二 種村 匡弘 三善 英知 深瀬 浩一

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 58 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.Oral27, 2016 (Released:2019-10-01)

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a-galエピトープ(Fig.1)は,多くの哺乳類で広く発現しているものの,ヒトではその合成酵素であるa1,3galactosyltransferse(a1,3GT)が変異を受け,活性を持たず,この糖鎖構造を持たない.代わりにヒトは,抗a-gal抗体(抗Gal抗体)を持ち,その量はヒトの自然抗体の中で最も多い.ブタなどの異種臓器には大量のa-galが発現しており,ブタ‐ヒト間の臓器移植でみられる超急性拒絶反応は,a-galと抗Gal抗体の免疫反応に起因する.我々は,この激しい免疫反応を利用した効果的ながん免疫療法の開発を目指して研究を行った.がんの免疫療法は手術,放射線療法,化学療法の3大療法に続く第4の治療と期待され,副作用が少なく,転移や再発を抑制する効果的な治療となる可能性を秘めているものの,未だ標準的治療としては確立されていない.この要因としては,全身状態不良のがん患者では,免疫機能が低下しているため腫瘍抗原に対する抗原提示能が低いこと,がんの持つ免疫回避機構のために免疫系が十分に機能しないこと,などが考えられる.本研究では,a-galエピトープを化学合成し,これをアジュバント(抗原性補助剤)として利用したがんワクチン療法の開発に取り組んだ.また,がん細胞をa-galで標識し,がん細胞特異的に超急性拒絶反応を引き起こす新しいがん免疫療法の開発も検討した.・a-galエピトープの効率合成 a-galの合成に関しては,通常の化学合成に加え,固相での合成や,酵素を用いた合成など複数の報告がある1.本研究では,a-galの量的供給を目的として新規の合成ルートを検討した.まず,チオ糖1と2を用いたグリコシル化を検討した(Table 1).グリコシル化において電子供与性の保護基で保護したドナー(アームドドナー)は電子吸引性の保護基で保護したドナー(ディスアームドドナー)よりも反応性が高い.そこで,ディスアームドドナー2存在下でアームドドナー1を選択的に活性化して,2糖3を合成し,得られたチオ糖3をそのまま続くグリコシル化に用いることで,効率的な糖鎖骨格の構築が可能となると考えた.種々の活性化剤を検討したところ,NIS,TfOHを用いたときに最も良好な結果を与え(entry 1-4),1を小過剰に用いることで収率が向上し,目的の3を82%の収率で得ることができた(entry 5,6).一方で,本反応はスケールアップにともない収率が低下した(57%, entry 6).そこで,本反応にマイクロフロー系を適用した.マイクロフロー系では,反応溶液をポンプにより流路に送液し,マイクロメートルオーダーの反応場を持つリアクターで混合し,反応を行う.これにより,効率的な混合や精密な温度制御が可能となり,アームドドナーである1の活性化の選択性が向上することに加え,生成した3を系外に取り出すことで,過剰反応を抑制できると考えた.さらに,本系では送液時間を延長することで,完全に同じ条件でのスケールアップが可能である.マイクロフロー系でのグリコシル化はFig. 2に示す装置を用いて行った.マイクロフロー系における反応条件の検討にあたり,基質1,2の消費量を最小限に抑えるために,HPLCで用いられるレオダインインジェクターを系内に(View PDFfor the rest of the abstract.)