9 0 0 0 OA 架橋型アクリル酸系水溶性ポリマーの肺毒性
- 著者
- 菅野 純 梅田 ゆみ 鈴木 正明 武田 知起 後藤 裕子 山野 荘太郎 平井 繁行 竹内 哲也 高橋 祐次
- 出版者
- 日本毒性学会
- 雑誌
- 日本毒性学会学術年会 第46回日本毒性学会学術年会
- 巻号頁・発行日
- pp.S6-4, 2019 (Released:2019-07-10)
架橋型アクリル酸系水溶性高分子化合物(以下、ポリマー)の包装作業に従事した労働者6名が肺繊維化、間質性肺炎、肺気腫、気胸等を発症した事から、2017年4月に、同種事案の防止のため、厚生労働省労働基準局安全衛生部からプレスリリース(1,2)があった。6名は曝露開始から2年前後の短期間に発症し、年齢は20代~40代であった。このポリマーは、アクリル酸を直鎖重合し、更に網目状に架橋した巨大分子で、一次粒子はナノ粒子の定義に該当すると考えられる。外観は白い微細粉末である。肺に対する毒性文献情報は確認されていない。吸湿吸水性が高く難分解性で、消化管から吸収されず経口毒性は殆ど無いとされる。 ここでは、当該ポリマーの肺毒性の成立過程と発生機序の解明を目的とした研究のうち、ラット及びマウスの肺曝露実験の中間報告を行う。曝露経路は、ポリマーが惹起する生体反応の概略を把握する目的での気管内投与(IT)、ヒトで生じた肺病変の成立過程と発生機序と定量的用量作用関係を明らかにする目的でのTaquann直噴全身曝露吸入(WB)の二通りを採用した。IT検体(1.5g/L)は懸濁し光顕下で細菌大の粒子を認めた。単回IT(ラット100~300μg/匹、マウス15~45μg/匹)の直後より(分布に偏り大)ポリマー貪食マクロファージ(PLMφ)の崩壊像と共に肺胞内に強い炎症細胞浸潤を認め、1週に最大となり4週に向けて減弱した。それに交代して肺胞内PLMφ集簇巣形成、Ⅱ型肺胞上皮の増加(TTF1、Tm4sf1 陽性反応性過形成)の出現を認めた。以上、ポリマーの肺胞内半減期は長く組織反応を伴う炎症の遷延を認めた。IT反復26週観察、及び、全身曝露吸入の結果を合わせて報告する。1.https://www.mhlw.go.jp/file/04-Houdouhappyou-11305000-Roudoukijunkyokuanzeneiseibu-Kagakubushitsutaisakuka/0000163637.pdf2.同/0000163635.pdf
<p>吸入曝露経路は、工業的ナノマテリアル(NM)の有害性発現が最も懸念されるところである。NMを利用した製品開発が進展する昨今、有害性が人々に及ぶことを防止するための基準作りに必要となる基礎的かつ定量的な毒性情報を迅速かつ簡便に得るための評価法の構築が望まれている。一般的に、生体内で難分解性である粒子状物質の急性毒性は弱く、むしろ、発がんや線維化といった慢性的な影響が問題となることが過去の事例から明らかであり、動物実験による評価が必須であると考えられている。吸引されたNMが毒性を発現する過程において、各種の細胞及び生体内分子との様々な相互作用が想定されるが、慢性毒性発現の起点として、異物除去を担うマクロファージ(Mφ)が重要な役割を果たしていることは論を俟たない。我々は、これまでMφに貪食されたNMのMφ胞体内の蓄積様式(長繊維貫通、毛玉状凝集、粒状凝集)と蓄積量、Frustrated phagocytosis誘発の関係に着目し、マウスを用いた吸入曝露研究を進めている。ここでは長繊維について報告する。吸入曝露には汎用性の高い高分散性NM全身曝露吸入装置(Taquannシステム)を用い、モデル物質として多層カーボンナノチューブ(MWCNT)を選び、対照群、低用量群(1 mg/m<sup>3</sup>)、高用量群(3 mg/m<sup>3</sup>)の3群の構成で1日2時間、合計10時間の吸入曝露を行った。曝露終了直後(Day 0)において、肺胞Mφ(CD11b<sup>low</sup>CD11c<sup>high</sup>)は用量依存的に減少したが、単球(CD11c<sup>+</sup>CD11b<sup>high</sup>)は用量依存的に増加した。病理組織学的には、MφがMWCNTを貪食し肺胞壁に定着、または細胞死に至っている様子が観察された。Day 0における肺負荷量は、低用量群では約6 µg/g lung、高用量群では約10 µg/g lungであった。MWCNTを貪食したMφは細胞死に至るが、その際に放出するサイトカインが残存するMφ及び単球から分化するMφのM1へ分化を促し、肺全体として炎症が惹起されている状態に移行することが想定される。本シンポジウムではMφの機能に着目したNMの慢性影響評価について報告する。(厚生労働科学研究費補助金等による)</p>