著者

菅野 純 梅田 ゆみ 鈴木 正明 武田 知起 後藤 裕子 山野 荘太郎 平井 繁行 竹内 哲也 高橋 祐次

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第46回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S6-4, 2019 (Released:2019-07-10)

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架橋型アクリル酸系水溶性高分子化合物(以下、ポリマー)の包装作業に従事した労働者6名が肺繊維化、間質性肺炎、肺気腫、気胸等を発症した事から、2017年4月に、同種事案の防止のため、厚生労働省労働基準局安全衛生部からプレスリリース(1,2)があった。6名は曝露開始から2年前後の短期間に発症し、年齢は20代~40代であった。このポリマーは、アクリル酸を直鎖重合し、更に網目状に架橋した巨大分子で、一次粒子はナノ粒子の定義に該当すると考えられる。外観は白い微細粉末である。肺に対する毒性文献情報は確認されていない。吸湿吸水性が高く難分解性で、消化管から吸収されず経口毒性は殆ど無いとされる。 ここでは、当該ポリマーの肺毒性の成立過程と発生機序の解明を目的とした研究のうち、ラット及びマウスの肺曝露実験の中間報告を行う。曝露経路は、ポリマーが惹起する生体反応の概略を把握する目的での気管内投与(IT)、ヒトで生じた肺病変の成立過程と発生機序と定量的用量作用関係を明らかにする目的でのTaquann直噴全身曝露吸入(WB)の二通りを採用した。IT検体(1.5g/L)は懸濁し光顕下で細菌大の粒子を認めた。単回IT(ラット100~300μg/匹、マウス15~45μg/匹)の直後より(分布に偏り大)ポリマー貪食マクロファージ(PLMφ)の崩壊像と共に肺胞内に強い炎症細胞浸潤を認め、1週に最大となり4週に向けて減弱した。それに交代して肺胞内PLMφ集簇巣形成、Ⅱ型肺胞上皮の増加(TTF1、Tm4sf1 陽性反応性過形成)の出現を認めた。以上、ポリマーの肺胞内半減期は長く組織反応を伴う炎症の遷延を認めた。IT反復26週観察、及び、全身曝露吸入の結果を合わせて報告する。1.https://www.mhlw.go.jp/file/04-Houdouhappyou-11305000-Roudoukijunkyokuanzeneiseibu-Kagakubushitsutaisakuka/0000163637.pdf2.同/0000163635.pdf

著者

山田 英之 武田 知起 古賀 貴之 石井 祐次

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.134, no.4, pp.529-535, 2014 (Released:2014-04-01)

参考文献数

28

被引用文献数

3

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The sexual differentiation of animal fetuses and infants needs stimuli by sex steroids, which are produced in their own gonads, during a short window (‘critical period’) of pre- and post-natal periods. Our laboratory has conducted a series of studies focusing on the damage to next generations by dioxins. When pregnant rats are exposed to a prototype of dioxin, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD; 1 μg/kg), sexual immaturity such as defects in copulation behavior as well as growth retardation emerges in their pups. We have provided evidence that such disorders are evoked, if not all, from a transient reduction in the gonadal synthesis of sex steroids in fetuses/infants during the critical period. Our studies also revealed that TCDD initially reduces the pituitary expression of luteinizing hormone (LH) to exert the effect on steroidogenesis. Several mechanisms seem to be involved in a TCDD-induced reduction in LH expression. For example, a change in epigenetic regulation in the pituitary and impaired energy production in the hypothalamus are suggested to contribute to the above reduction. Current our study has demonstrated that a transient reduction in the pituitary-gonad axis fixes the lowered expression of hypothalamic gonadotropin-releasing hormone, resulting in defects in sexual behavior. Through these topics, we discuss the role of the critical period in differentiation and development.

著者

武田 知起

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第44回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.SY2, 2017 (Released:2018-03-29)

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環境化学物質が次世代の健全な発育を障害する可能性については、長年にわたり国内外で危惧されている。これらの多くは、ホルモンのアゴニストやアンタゴニスト、いわゆる内分泌撹乱作用によって毒性作用を示すと考えられてきた。しかし、ホルモン受容体への親和性は、内在性ホルモンと比べると遥かに小さい物質が殆どであるため、障害性の全てを受容体への作用のみで結論づけることは難しいと思われる。さらに、ホルモン作用の亢進や抑制がどの種の障害にどのように直結するのかは殆ど理解されていない。 ホルモンは、発達期において組織の分化や成熟を制御する生理活性物質として重要である。しかし、このような視点での発達期に着目した研究は、これまで十分に行われていなかった。演者は、発達期におけるホルモン作用の撹乱が内分泌撹乱物質による次世代影響の根底にあるとの仮説の検証を目指し、ラットを用いた解析研究を行ってきた。具体的には、代表的な内分泌撹乱物質であるダイオキシンの妊娠期曝露が胎児~新生児期の内分泌系に及ぼす影響を解析すると共に、成長後の障害との関連性を検証した。種々の解析の結果、ダイオキシンは出生前後に脳下垂体 luteinizing hormone (LH) の発現抑制によって生殖腺の性ホルモン合成を低下させること、ならびにこの一過的な影響が成長後に見られる性成熟障害の一端を担うとの新規毒性機構が実証された。本成果は、化学物質による次世代影響が胎児期の一過的影響を起点に生じることを明確に示すものであり、毒性学的研究における新たな展開として重要と考えられる。引き続き、障害の全容解明を目指し、胎児期の性ホルモン低下が神経成熟に及ぼす影響に着目した研究を実施している。 演者は最近、上記の成果を基盤とする次世代影響の in vivo 評価法への応用に向けた取り組みも展開中である。すなわち、di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP)、ビスフェノールA (BPA)、臭素系難燃剤および重金属等の十数種類の内分泌撹乱物質につき、妊娠ラットへの単回経口投与による胎児脳下垂体-生殖腺系への影響を調査した。その結果、DEHP、BPAおよびBPAF (フッ素化BPA) が、胎児精巣における性ホルモン合成能を低下させうることを見出した。さらに、現実の曝露に即した妊娠期飲水曝露法を用いた検討の結果、CdCl2 および Pb(OCOCH3)2 も同様に性ホルモン合成系の発現を低下させる事実が判明した。しかし、これらの化合物には、いずれも胎児期の LH発現抑制作用は見られず、多くの内分泌撹乱物質がダイオキシンと異なる機構で胎児の性ホルモン撹乱作用を発揮する可能性が浮上した。多種多様な化学物質が存在する現代社会において、各々が異なる機構で生体影響を示す事実から、複合曝露による相加・相乗的影響の問題が懸念される。本研究をさらに発展させ、内分泌撹乱物質が次世代に及ぼすホルモン撹乱作用とこれに基づく障害の実態を明らかにしていきたい。

著者

山田 健一 石井 祐次 武田 知起 黒木 廣明 三苫 千景 内 博史 古江 増隆 山田 英之

出版者

福岡医学会

雑誌

福岡医学雑誌 = Fukuoka acta medica (ISSN:0016254X)

巻号頁・発行日

vol.106, no.5, pp.169-175, 2015-05-25

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The effect of cynaropicrin that is the major component of an edible plant, artichoke (Cynarascolymus) on 2,3,4,7,8-pentachlorodibenzofuran (PenCDF)-induced toxicity in mice was studied. We evaluated the effect of cynaropicrin on the wasting syndrome and oxidative stress elicited by PenCDF. However, the PenCDF dose-response relationship on the wasting syndrome has been superficial. Therefore, we determined the dose which causes wasting syndrome in C57BL/6J m ice, a responsive strain to dioxins. Since 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (0.1 mg/kg, p.o.) induces hepatic ethoxyresorfin O-deethylase (EROD) activity in mice, we set the doses of PenCDF at 0.3, 1.0, 3.0, 5.0 and 10 mg/kg (once, p.o.) on the basis of its toxic-eqivalency factor (0.3). The wasting syndrome was evaluated by measuring the daily changes of body weight. Thiobarbituric acid-reactive substances were used as an index of oxidative stress. Of PenCDF doses examined, wasting syndrome and oxidative stress took place most markedly in 5 mg/kg. In disagreement with this, EROD activity which is the marker of the aryl hydrocarbon receptor-dependent induction of cytochrome P450 1a1 was elevated most abundantly at 0.3 mg/kg. Then, we examined the effect of cynaropicrin on the wasting syndrome and oxidative stress provoked by PenCDF at 5 mg/kg. However, this compound up to 20 mg/kg (p.o.) did not attenuate PenCDF-induced wasting syndrome. On the contray, PenCDF-induced oxidateive stress was suppressed by cynaropicrin at the highest dose (20 mg/kg), although EROD activity was increased rather than reduced by cynaropicrin at lower doses. Thus, it is suggested that cynaropicrin has an ability to reduce oxidative stress caused by PenCDF.