著者

大村 智 小畠 りか 田端 典子 砂塚 敏明 供田 洋

出版者

(社)北里研究所

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

1995

---

糸状菌Asperbllus fumigatus FO-1289の培養液中より19種のピリピロペン(pyripyropene A から R まで)と命名した一連の新しい化合物群を、アシル-CoA:コレステロールアシル転移酵素(ACAT)阻害剤として発見した。NMR測定(HMQC、^1H-^1HCOSY、HMBCなど)、X線結晶解析や改良Mosher法などにより絶対立体配置も含めた構造を明らかにした結果、ピリピロペンはピリジン、α-ピロンとセスキテルペンから構築されたユニークな共通骨格を有することが明らかとなった。各種前駆体化合物の取り込み実験や分解反応実験により、ピリピロペンAの生合成も明らかにした。ラット肝ミクロソームを酵素源としたACAT活性の測定から、成分A、B、C、D、L、Jは天然物の中で最も強力なACAT阻害活性を示すことが明らかとなった。天然由来ピリピロペンの構造活性相関を基盤に、約300の誘導体を合成し、そのACAT阻害活性が10倍以上向上した化合物を得た。また、ピリピロペンAとEについては異なったルートで全合成を達成した。誘導体について経口投与によるハムスターの消化管からのコレステロール吸収に対する影響を比較したところ、ピリピロペンAは投与量依存的にその吸収阻害が認められ(ED50は約100mg/kg)、さらに誘導体PR-86の活性(ED50は10mg/kg)はピリピロペンAより約10倍上昇した。今後、ピリピロペンについてさらに医薬品としての検討が加えられることを期待すると同時に、未だ不明な点が多いACAT酵素自身の生化学的解析の道具としての利用が期待される。

著者

小曽戸 洋 町 泉寿郎

出版者

(社)北里研究所

雑誌

特定領域研究

巻号頁・発行日

2002

---

当該研究の目的・計画にもとづき、平成15年度においては、平成14年度に引き続き、北里研究所・東洋医学総合研究所医史学研究部の管理下にある大塚修琴堂文庫・橋本龍雲文書・森枳園(立之)文書の書籍・文書類の修復を行った。冊子では約200冊、巻子・一枚物では50数点に及ぶ修理を終えた。修復技術は研究の結果、損傷の状態に適切に対応すべく新たな技法(糊噴霧法・表打ち法など)を開発し、道具・手法の改善によって作業能率も格段に向上した。目録作成作業としては、従来の資料群に加え、杉山検校遺徳顕彰会の杉山真伝流古医書、名古屋市立大学薬学部図書館大神文庫の整理を終え、目録データをコンピューターに入力した。また本年1月に当研究所に移管された(財)日本漢方医学研究所石原保秀文庫(東亜医学協会旧蔵書)の目録整理と補修作業にも着手した。前年度より行ってきた岡田昌春文書の名家自筆をはじめとする書簡・墨蹟資料の解読・翻字については主要なものは作業を終え、画像とともにコンピューター処理を行った。3月末には平成14〜15年度の研究成果を包括し、下記のような内容を含む報告書を作成・出版する。(1)修琴堂文庫、(2)岡田家文書、(3)多紀家文書、(4)森家文書、(5)浅井家文書、(6)橋本家文書、(7)長谷川文庫、(8)大神文庫、(9)杉山検校遺徳顕彰会古医書。以上については、それぞれ目録と調査所見および全体にわたる総合索引(著者名・書名)を付す。(10)伊藤鹿里文庫、(11)石黒不円文庫については調査所見を記す。この報告書に平成14〜15年度当該研究の成果は集約される。

著者

竹内 修

出版者

(社)北里研究所

雑誌

若手研究(B)

巻号頁・発行日

2002

---

Yersinia enterocolitica(エルシニア)の感染成立と宿主免疫応答には、病原性プラスミドが深く関与する。さらには、プラスミドにコードされ分泌される種々のYersinia Outermembrane Protein(Yop)は、宿主側に病原性をおこす因子であると同時に、Interferon-γ(IFN-γ)等のサイトカインを産生し、I型helper T細胞(Th1細胞)への分化、誘導する因子も担っていることが予想される。本研究は、エルシニアに対する宿主免疫応答と病原性プラスミドの関係についてサイトカイン誘導能、感染抵抗性の観点から研究を行うことを目的とした。本研究によって得られた新たな知見をまとめると、1、病原性プラスミド保有株(P+株)をマウスに生菌免疫(10^3 cfu)を行うと強いTh1が誘導される(死菌免疫では誘導されない)。2、プラスミドを保有していない株(P-株)をP+株と同じ菌数で生菌免疫した場合は、Th1の誘導は弱い。3、P+株もしくはP-株で生菌免疫したマウス脾細胞をin vitroにおいて加熱死菌抗原を用いて刺激し、培養上清中に分泌されるIFN-γの産生量と産生細胞数を測定すると、P+株で免疫した場合に大量の産生量と産生細胞数が見られた。4、3においての主要な免疫担当細胞を検討するため、フローサイトメトリーによる細胞内サイトカインの検出を行ったところ、P+株において誘導されるTh1は抗原特異的なCD4^+T細胞とNKもしくはNKT細胞が産生していることが明らかとなった。しかし、その他にも多数のIFN-γ産生陽性細胞の集団が確認された。最近、樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞(APC)が大量のIFN-γを産生するとの知見が得られているため、この陽性細胞集団もAPCの可能性が考えられ、今後明らかにしていく必要があると思われた。