1 0 0 0 OA シナプス接着分子SALM/Lrfnの分子機構解明
膜貫通型分子をコードするシナプス接着分子Lrfn/SALMは、足場タンパク質PSD-95と会合してNMDA受容体およびAMPA受容体のポストシナプスへの集積および細胞表面発現を制御することを見出した。Lrfn2ノックアウトマウスを用いた解析から、Lrfn2が海馬のシナプス構造や可塑性さらに海馬依存的な記憶・学習に関与することを明らかにした。興味深いことに、ノックアウトマウスは社会的ひきこもりやプレパルス抑制に異常がみられた。アジア人を対象とした全ゲノム関連解析(GWAS)から、自閉症患者でLRFN2一塩基変異型LRFN2_R274Hが、統合失調症患者でLRFN2_E462Dを発見した。
1 0 0 0 グルタミン酸受容体自己抗体による中枢神経系障害の早期診断・治療
1.グルタミン酸受容体ε2に対する自己抗体陽性症例の臨床特徴グルタミン酸受容体(GluR)の内のε2に対する自己抗体の高感度検出システムを確立し、小児慢性進行性持続性部分てんかん症例でスクリーニングを進めたところ8例中7例で陽性所見を得た。ウエスト症候群15例、レノックス症候群9例、局在関連性てんかん9例と対照6例においてはGluR ε2自己抗体は認めなかった。自己抗体はIgG/IgM型の自己抗体で、IgA型は見られなかった。一部の症例ではIgM型自己抗体からIgG型自己抗体へのスイッチが見られた。2.グルタミン酸受容体ε2に対する自己抗体陽性症例のエピトープ解析グルタミン酸受容体ε2に対する自己抗体陽性となった小児慢性進行性持続性部分てんかん症例で、ε2分子のどの部位が抗原となっているのかを明らかにするため、大腸菌蛋白発現系(PEXシステムなど)を用いて、自己抗体の抗原認識部位を検討した。その結果、全例で、C末側の細胞内ドメインに対する自己抗体の形成が見られ、1例では病期が進むとN末に対する自己抗体も一過性に出現した。C末は、細胞内情報伝達に重要な部位であり、その部位に対する自己抗体がEPC発現に関与している可能性がある。3.ε2以外のグルタミン酸受容体自己抗体検出システムの確立δ2グルタミン酸受容体を発現するテトラサイクリンシステムレポーター遺伝子を、トランスアクチベーター遺伝子を導入した細胞株にステイブルトランスフェクションし、発現したGluR δ2を抗原として患者血清中の自己抗体の有無を検索中である。4.自己抗体陽性例での免疫学的早期治療の検討グルタミン酸受容体ε2自己抗体陽性の小児慢性進行性持続性部分てんかん症例のうち、四肢麻痺となっている進行例にてγ-グロブリン大量療法・ステロイド療法を試みた。現在のところ著しい効果は認めていない。