著者

村田 茂穂 千葉 智樹

出版者

(財)東京都医学研究機構

雑誌

特定領域研究

巻号頁・発行日

2002

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当該研究部門ではCDK(サイクリン依存性キナーゼ)インヒビターであるp57^<Kip2>の作用についてマウスやラットから分離した骨芽細胞における機能解析を進めてきた.その結果,申請者らは(1)p57^<Kip2>がTGFβの刺激で速やかに分解すること(J.Biol.Chem.,1999)と(2)TGFβ依存的なp57^<Kip2>の分解が,TGFβシグナル系の仲介因子Smad依存的な転写を介していることを明らかにした(J.Biol.Chem.,2001).その後の研究から,もう一つのCDKインヒビターであるp27^<Kip1>の動態と併せて解析した結果,TGFβ刺激はp57^<Kip2>の分解を誘導したが,、p27^<Kip1>の分解を誘導しないこと,さらにp57^<Kip2>の分解消失は細胞の増殖開始とは関係しないことを突き止めた.次に骨分化を誘導するBMP (bone morphologic protein)刺激を加えたところp57^<Kip2>の分解消失は認められない事を見い出し,さらにp57^<Kip2>がTGFβ刺激によって分解されるとBMP刺激による骨分化誘導が阻害されることを明らかにした(論文投稿中).これらの結果から,p57^<Kip2>のノックアウトマウスで報告された骨形成異常の生理的意義を説明することが可能となった.即ち,p27^<Kip1>とp57^<Kip2>のユビキチン化依存的な分解は,骨芽細胞の増殖と分化の制御に重要な役割を果たしていることが明らかになったのである.我々は以前にSCFユビキチンリガーゼの必須な制御因子であるUba3のノックアウトマウスでp57^<Kip2>が蓄積していることを明らかにしており,現在TGFβ刺激によって誘導される新たなユビキチンリガーゼ(E3)がp57^<Kip2>特異的なユビキチンリガーゼである可能性について解析を行っている.そして骨芽細胞にTGFβ刺激したさいに発現が誘導されるE3の同定に成功した。さらにこのE3がp57に特異的に結合すること、in vitroでp57のリン酸化特異的にユビキチン化を行うことを見いだし、p57特異的なE3であることを明らかにした。

著者

千葉 智樹

出版者

筑波大学

雑誌

基盤研究(C)

巻号頁・発行日

2011

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生体を構成する細胞は、適切な時期にタンパク質を合成し、分解する必要がある。このタンパク質の分解は厳密に制御されており、その制御の破綻は様々な疾患(免疫疾患、神経変性疾患、メタボリックシンドロームなど)の原因となる。細胞内のタンパク質を選択的に分解するプロテアソームは、進化的に保存された複数の活性化因子によって制御されている。しかし、各活性化因子の生理的役割や機能分担は明らかではない。そこで本研究は、プロテアソームの多彩な機能を担うと考えられる活性化因子群の遺伝子欠損マウスを作製し、その表現型解析を行なうことを目的とした。