著者

及川 雅人 塚本 俊太郎 諸熊 賢治 入江 樂 生駒 実

出版者

公益社団法人 有機合成化学協会

雑誌

有機合成化学協会誌 (ISSN:00379980)

巻号頁・発行日

vol.78, no.4, pp.292-303, 2020-04-01 (Released:2020-04-08)

参考文献数

70

被引用文献数

1

---

By a hybrid design of naturally derived excitatory amino acids, dysiherbaines and kainic acid, we have successfully developed a series of artificial glutamate analogs with sp3-rich scaffold via domino Ugi/Diels-Alder reaction, and domino metathesis reaction of oxanorbornenes as key steps. All of the first-generation analogs were found to be neuronally active upon mice intracerebroventricular injection. As the second-generation analogs, we then synthetically modified the heterotricyclic structure, and found that analogs with a carbonyl group on the A-ring still keep the original activity of the first-generation analogs. Structural modification of the second-generation analogs by diversity-oriented reactions such as multicomponent Prins-Ritter reaction was furthermore studied to improve the activity profiles. Electrophysiological studies have identified IKM-159 of the second-generation analogs as an antagonist selective to AMPA-type ionotropic glutamate receptor. The molecular interactions were clarified from crystallographic studies of IKM-159 in complex with GluA2 ligand-binding domain (LBD). From the structure-activity relationships and the structural insights of the complex, a new structural design is proposed herein for neuronally active agents with improved potency and selectivity. We also propose here that generation of sp3-rich scaffold by hybrid strategy of known bioactive molecules would be of use for discovery of artificial bioactive agents with novel activity profiles.

著者

及川 雅人

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

ファルマシア (ISSN:00148601)

巻号頁・発行日

vol.50, no.11, pp.1123-1127, 2014 (Released:2016-09-30)

参考文献数

19

---

中枢神経シナプスは興奮と抑制性神経伝達の絶妙なバランス(I/Eバランス)が保たれることで恒常性が担保されており,その乱れは神経因性疼痛,うつ,てんかん,片頭痛など様々な神経症状に波及する.I/Eバランスは興奮性および抑制性のイオンチャネル型受容体に加え,多くの代謝調節型受容体の複雑な相互作用の上に成り立つが,その解明のためさまざまなメカニズムにより作用するリガンドが開発され,中には医療に用いられる化合物もある.本稿ではイオンチャネル型グルタミン酸受容体(iGluR)の1つ,α-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid(AMPA)受容体に焦点をしぼって,その構造と生物機能,リガンドの特徴と用途,開発と発展性について紹介したい.ほ乳類のiGluRは18の遺伝子にエンコードされており,それらは親和性の高いリガンドにちなみ4つのファミリー(AMPA受容体,カイニン酸受容体,その他)に分類される.興奮性シナプス後電流(excitatory postsynaptic current:EPSC)を司るAMPA受容体には4つのサブユニットタンパク質(GluA1~GluA4),また,シナプス前/シナプス後の両方に存在するカイニン酸受容体には5つのそれ(GluK1~GluK5)がある.サブユニットタンパク質はホモ,あるいはヘテロメリックに四量化してiGluRを形成する.ファミリーを超えた組み合わせで会合することはないが,以降に述べる複数の要因によりiGluRは構造的に多様で,それぞれが特有の生物機能を担っていると考えられている.大まかには,AMPA受容体は速い神経伝達を担い記憶や学習機能の中心にあるのに対し,カイニン酸受容体は中枢神経系の興奮と抑制のバランスを調節する役割を担っている.