1 0 0 0 メチル水銀によるミクログリア活性化を介した中枢神経傷害作用
メチル水銀は魚介類の摂取を介して人体に蓄積し、中枢神経障害を惹起するが、その機構は不明である。最近申請者はメチル水銀を投与したマウスの大脳皮質において、脳内の免疫担当細胞であるミクログリアを活性化している可能性を見出した。これまで、活性化したミクログリアは 炎症性サイトカイン類の過剰産生を介して神経細胞死を誘導することで;、様々な神経疾患の発症に関わる可能性が示唆されている。そこで本研究では、1. メチル水銀による神経傷害へのミクログリア活性化の関与と、2. メチル水銀によるミクログリア活性化を介した神経傷害機構について解明を目指す。
1 0 0 0 生体内でのメチル水銀解毒代謝におけるCSEの役割
- 著者
- 秋山 雅博 外山 喬士 吉田 映子 鵜木 隆光 安孫子 ユミ 新開 泰弘 熊谷 嘉人
- 出版者
- 日本毒性学会
- 雑誌
- 日本毒性学会学術年会
- 巻号頁・発行日
- vol.42, pp.P-113, 2015
【目的】水俣病の原因物質としても知られるメチル水銀(MeHg)は, 高濃度の摂取により深刻な神経毒性を引き起こすことが示されているが, 我々は大型魚類などを介し日常的にMeHgに暴露されている現状にある. そのため, 生体におけるMeHgへの毒性防御機構の解明は急務の課題となっている. これまでに我々はMeHgの解毒代謝物の一つとして(MeHg)<sub>2</sub>Sを発見し, 生体内においてはシステインの代謝関連酵素によって産生される活性イオウ分子(reactive sulfur species, RSS)がこの解毒代謝に寄与している可能性を示してきた. しかし, これまでの研究は主に培養細胞を用いた<i>in vitro</i>レベルの研究であり, 実際に個体レベルでの知見は得られていない. そこで本研究では個体レベルにおいて, 生体内で産生されるRSSによるMeHgの解毒代謝機構を証明することを目的とした.<br>【方法】Cystathionine γ-lyase (CSE)は生体内においてRSSを産生するシステイン代謝関連酵素の一つである. 本研究ではこの<i>CSE</i>遺伝子を全身で欠損しているCSE ノックアウト(KO)マウスに対するMeHg毒性を評価することでCSEによって産生されるRSSがMeHgの解毒代謝機構に関与しているかを個体レベルで検証した.<br>【結果および考察】<br><i>CSE</i>-KOマウスは通常では神経毒性を引き起こさない低濃度のMeHgの投与によって振戦などの神経障害が現れ, その後死亡した. このことから個体レベルにおいてCSEはMeHgの解毒代謝機構に関与していることが示唆された. 近年, CSEから生じるRSSは硫化水素(H<sub>2</sub>S/HS<sup>-</sup>)ではなく, システインパースルフィド(Cys-S-SH)であるという事実が明らかとなっており, このCys-S-SHなどによるMeHgの捕獲に伴うイオウ付加体形成がMeHgの解毒代謝に寄与している可能性が高いと考えられる.
- 著者
- 外山 喬士
- 巻号頁・発行日
- 2011
筑波大学博士 (医学) 学位論文・平成23年7月25日授与 (甲第5914号)