著者

内原 脩貴 多胡 憲治 多胡 めぐみ

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.153, no.4, pp.147-154, 2019 (Released:2019-04-11)

参考文献数

27

被引用文献数

1 2

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BCR-ABLは,慢性骨髄性白血病(CML)や急性リンパ芽球性白血病(ALL)の原因遺伝子産物であり,転写因子STAT5やキナーゼAktの活性化を介して強力な形質転換能を示す.BCR-ABLを標的とした分子標的薬イマチニブの開発により,CMLやALLに対する治療効果は劇的に改善された.しかしながら,イマチニブの継続的な投与により,bcr-abl遺伝子にイマチニブ耐性を示す二次的な突然変異が生じることも報告されている.これまでに,イマチニブ耐性CMLやALLに対する第二世代のBCR-ABL阻害薬として,ニロチニブやダサチニブが開発されているが,BCR-ABLのATP結合領域に存在するT315I変異は,これらの第二世代のBCR-ABL阻害薬に対しても抵抗性を示すため,薬剤耐性を克服した新規の白血病治療薬の開発が望まれている.我々は,ヒノキ科ヌマスギ属の針葉樹であるラクウショウの球果から抽出されたアビエタン型ジテルペン化合物であるタキソジオンが,細胞内の活性酸素種(ROS)を産生することにより,BCR-ABL陽性CML患者由来K562細胞のアポトーシスを誘導することを見出した.タキソジオンは,ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ⅲの活性を阻害することにより,ROSの産生を誘導した.また,タキソジオンは,ROSの産生を介して,BCR-ABLやその下流シグナル分子であるSTAT5やAktをミトコンドリアに局在させ,これらの分子の活性を阻害するというユニークな機序により,BCR-ABL陽性細胞のアポトーシスを誘導することを新たに見出した.さらに,タキソジオンは,T315I変異を有するBCR-ABL発現細胞に対しても強力な抗腫瘍活性を示すことが明らかになった.我々の研究成果は,タキソジオンがBCR-ABL阻害薬に耐性を示すCML,ALLの新たな治療薬として応用できる可能性を示すと共に,BCR-ABL以外の原因遺伝子に起因する様々な腫瘍性疾患に対する治療薬開発においても重要な手掛かりとなると期待される.

著者

田村 悦臣 多胡 めぐみ

出版者

慶應義塾大学

雑誌

基盤研究(C)

巻号頁・発行日

2015-04-01

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習慣的なコーヒー摂取が、肥満や炎症に関連して生じる生活習慣病の発症リスクを低下させる可能性が報告されている。我々は、前駆脂肪細胞3T3-L1を用いて、コーヒー豆焙煎成分がインスリンシグナル経路のアダプター分子IRS1の分解を促進することにより、肥満の要因である脂肪細胞の分化を抑制することを見出した。また、コーヒーの抗炎症効果に関して、コーヒー豆焙煎成分がLPS誘発マウスマクロファージ細胞の炎症反応を抑制することを見出し、その効果は、Keap1の不活性化による転写因子Nrf2の活性化によることを見出した。以上の結果は、コーヒーの喫飲による生活習慣病予防効果の分子論的解明につながる。