著者

上原 泰介 大和 隆志

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

MEDCHEM NEWS (ISSN:24328618)

巻号頁・発行日

vol.31, no.1, pp.36-40, 2021-02-01 (Released:2021-05-01)

参考文献数

20

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低分子有機化合物によって特定のタンパク質を分解誘導するケミカルノックダウンが新たな創薬モダリティーとして注目されている。このタンパク質分解誘導薬は、選択的な標的タンパク質の分解によってその機能を阻害するという点で、既存の酵素阻害剤や受容体拮抗薬とは分子レベルの作用機序が大きく異なる。すでに実臨床でがん治療に用いられているレナリドミドやフルベストラントもタンパク質分解誘導薬であり、単なる酵素阻害作用や受容体拮抗作用とは異なる新たな薬理作用が示唆されている。したがって、タンパク質分解誘導薬は、創薬研究における標的タンパク質の拡張が可能となる新規モダリティーとして期待されている。本稿では、近年急速に発展しつつあるタンパク質分解誘導薬の技術的展開、課題ならびに今後の展望を概説する。

著者

大和 隆志 杉山 亨 須賀 亮 大塚 雅巳 大野 雅二

出版者

The Society of Synthetic Organic Chemistry, Japan

雑誌

有機合成化学協会誌 (ISSN:00379980)

巻号頁・発行日

vol.48, no.3, pp.194-205, 1990-03-01 (Released:2009-11-13)

参考文献数

31

被引用文献数

1

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Bleomycins (BLMs) are antitumor antibiotics of unusual glycopeptide structure. The potent activity of BLM is attributed to the oxygen activation and the DNA cleavage by the formation of iron-chelate of the peptide moiety. erythro-β-Hydroxy-L-histidine, a pivotal amino acid for the oxygen activation, is prepared enantioselectively by aldol reaction of (R) -3-bromoacetyl-4-isopropyl-1, 3-oxazolidin-2-one with 1-triphenylmethylimidazole-4-carbaldehyde. Model ligands for the metal binding site of BLM with 4-methoxypyridine (PYML-6) and 4-dimethylaminopyridine (PYML-8) show oxygen activation up to 97% and 125% of that of BLM, respectively. cis-β-Methylstyrene is oxidized either with Fe (III) -H2O2 or Fe (II) -O2 complex systems of BLM and PYML-6 to give the corresponding optically active epoxide. The DNA binding region of BLM is combined with PYML-6 to give the first man-designed BLM, PYML (6) -bleomycin, which shows nucleotide cleavage mode remarkably similar to that of BLM. On the other hand, PYML-6 moiety and distamycin are coupled to afford PYML (6) - (4R-APA) -distamycin which shows dramatically altered AT specific mode in the DNA scission.