3 0 0 0 OA 多機能に関わるアドレノメデュリン-RAMPシステムの発生工学的病態解析と治療検討
多彩な生理活性を示すアドレノメデュリン(AM)の受容体を構成する1回膜貫通型受容体活性調節タンパク質Receptor activity modifying protein 2,3(RAMP2、3)の病態生理学的役割を、血管内皮細胞特異的および心筋特異的RAMP2 KO、および最近樹立したRAMP3KO、RAMP2/RAMP3およびRAMP3Tgマウスを用いて解析した。本研究で、我々は、個体レベルにおいてはRAMP2およびRAMP3は異なる機能;(1)RAMP2遺伝子は心血管系の恒常性機能維持に重要な働き、(2)RAMP3遺伝子は炎症応答に関与していることを初めて明らかとした。
Adrenomedullin(AM)ヘテロ接合体ノックアウトマウス(AMKO)とその同腹子(野生型)を用いてOvalbumin(OVA)腹腔内投与により感作した喘息モデルマウスを作製した。対照群には生理食塩水の投与を行った。マウスを麻酔・人工換気下におき気道内圧、気流を測定し、肺抵抗、肺コンプライアンスを算出した。気道反応性を評価するためメサコリン(MCh)吸入負荷を施行した。その結果、AMKOマウスにおいて有意に気道過敏性が亢進していることが判明した(EC200RL : saline-treated・AM^<+/+>, 16.81±2.01mg/ml ; saline-treated AM^<+/->, 16.73±2.34mg/ml ; OVA-treated・AM^<+/+>, 7.95±0.98mg/ml ; OVA-treated AM^<+/->, 2.41±0.63*mg/ml, respectively, *P<0.05 vs. the other groups)。MCh負荷前後の組織AM濃度を検討したところ、AMKO群ではMCh負荷後のAM濃度が有意に低く、組織AM濃度の不足が気道反応性の亢進に関与している可能性が示唆された。また、肺組織の形態学的解析を行ったところ、OVA感作AMKO群では野生型群と比較して有意に気道内腔が狭窄しており、気道周囲の平滑筋層の面積の増加、気道上皮細胞層の面積の増加もあわせて認められた。したがって、AMの不足が何らかの機序で気道周囲の平滑筋を腫大・増生させたり気道上皮細胞を膨化させるため、結果として気道内腔が狭窄すると考えられた。なお、気道周囲の好酸球浸潤の程度、気道分泌・杯細胞増生の程度、TH1、Th2系サイトカイン、ロイコトリエンについても検討したが、AMKO群と野生型群の間に有意な差は認められなかった。