著者

梅澤 一夫

出版者

The Society of Synthetic Organic Chemistry, Japan

雑誌

有機合成化学協会誌 (ISSN:00379980)

巻号頁・発行日

vol.49, no.11, pp.1062-1069, 1991-11-01 (Released:2009-11-16)

参考文献数

31

被引用文献数

1 2

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Streptomyces and other microorganisms produce antibiotics, anticancer agents and enzyme inhibitors as secondary metabolites. Microorganisms are a treasury of organic compounds which have various structures and biological activities. Therefore, isolation of the specific bioactive products in culture broths is dependent upon the testing method. Since oncogene theory has been extensively developed, we have screened oncogene function inhibitors as a new group of microbial secondary metabolites. Oncogene functions include acting as a modified growth factor receptor (erb B, erb B 2 fms), acting as a growth factor itself (sis, hst), the tyrosine kinase activity (src oncogene group), and acting as a G protein to activate phosphatidylinositol turnover (ras).Erbstatin is an inhibitor of erb B, erb B 2 and src products-associated tyrosine kinase. In cell culture it inhibited EGF receptor internalization, delayed the onset of EGF-induced DNA synthesis in quiescent cells, and induced normal phenotypes in src oncogene expressing cells. It inhibited the growth of human breast and esophageal carcinomas in nude mice. Lavendustin A was isolated from Streptomyces as a potent inhibitor of tyrosine kinase. It is a novel compound and about 50 times stronger than erbstatin in in vitro inhibition of tyrosine kinase. Many oncogenes including ras, src, sis, fms, and fes are considered to activate cellular phosphatidylinositol turnover. We have isolated psi-tectorigenin, inostamycin and piericidin B1 N-oxide as inhibitors of inositol incorporation into phospholipids. Thus, various inhibitors of oncogene functions including novel structures have been discovered in microbial secondary metabolites. They are useful for the dynamic study of oncogenes.

著者

梅澤 一夫 池田 洋子

出版者

慶應義塾大学

雑誌

特定領域研究

巻号頁・発行日

2001

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1)NF-κB阻害剤DHMEQの抗癌活性と接着因子発現阻害NF-κBの阻害剤は抗炎症剤、抗癌剤として期待され、私達はepoxyquinomicinの構造をもとにNF-κB阻害剤DHMEQをデザイン・合成した。前年度DHMEQがNF-κB活性化シグナルを核移行阻害という比較的下流で阻害していることがわかったので、今年度、恒常的にNF-κBが活性化しているヒト膀胱癌由来KU-19-19細胞を用いてEMSAを行ったところ、DHMEQは処理後2-6時間で阻害作用を示し、さらに今年度KU-19-19細胞でもNF-κBの核移行を阻害していることがわかった。さらにDHMEQはNF-κBが恒常的に活性化しているヒト前立腺癌JCA-1細胞においてもNF-κBを阻害することがわかった。またJCA-1腫瘍の増殖をヌードマウスで腹腔内投与により顕著に抑制することがわかった(Cancer Res.63,107-110,2003)。一方、NF-κBは血管内皮細胞の機能にも動脈硬化や転移の原因として作用している。DHMEQをヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)に作用させると、NF-κBの活性化を阻害し、ICAM-1,VCAM-1,E-selectinなどの接着因子発現を阻害した。さらにDHMEQはHUVECと初代培養ヒト白血球およびHUVECと固形癌細胞や白血病細胞の接着をshear stress(流れ)条件下でも阻害した。以上のことからDHMEQは動物実験で抗癌硬化を示し、さらに動脈硬化や転移への抑制効果が期待される。2)放線菌由来アポトーシス誘導物質IC101の生合成経路二次代謝産物生合成の研究は、遺伝子レベルの研究への発展や、新しい生理活性物質の発見に有用である。アポトーシス誘導物質IC101は異常アミノ酸を含む環状ヘキサデプシペプチド構造を有し、生産菌からどのようにIC101がつくられるのか興味深い。そこで13Cラベルアミノ酸等を用い、IC101の生合成経路の解析を行った。面白いことにC5 side chainはイソプレンの形をしているがLeuが取り込まれ、前駆体になっていることがわかった(J.Nat.Prod.65,1953-1955,2002)。