【本課題の目的】肺癌のドライバー癌遺伝子の一つ変異KRASは腺癌の20%程度に認められるが、その標的治療の開発は未成功である。これは変異KRASの癌化シグナルの薬物的な遮断が困難なためである。応募者は正常気管支モデルであるHBEC実験系を確立し(Sato, Cancer Res 2006)、さらに、変異KRASをHBECに導入すると悪性度の増強にもかかわらず細胞分裂を停止する現象を発見した(Sato, Mol Cancer Res 2013)。これは正常細胞が癌化を防御する機構の一つ癌遺伝子誘導細胞老化(oncogene-induced senescence; OIS)である。以上より、応募者は変異KRAS肺癌の新たな治療として変異KRASシグナルの遮断ではなく、OISを活用する治療を着想した。その実現のために、まず、HBECを用いて、OIS抑制作用を表現型とする機能的なプールshRNAスクリーニングを実施し、複数の標的候補を特定した。特に、肺癌細胞株が高発現する遺伝子Xは小分子化合物による治療標的となる可能性があるため、学内創薬産学協同研究センター(ラクオリア創薬株式会社)化合物スクリーニングを予定した(機密保持契約締結済み)。本研究はこれらの研究を発展させ、変異KRASならびに変異EGFRやALK遺伝子によるOIS誘導治療の開発を目的とする。【2018年度の成果】遺伝子Xのターゲットバリデーションを完了した。5万化合物のハイスループットスクリーニング(HTS)を実施しヒット化合物の再現性や化学構造に基づき、2018年12月までに候補化合物を10個まで絞り込んだ。また、遺伝子X阻害による増殖抑制のメカニズム解明のための実験を実施した。
1 0 0 0 OA 中枢発生気管支カルチノイド: 気管支壁深達度のHRCT所見と病理所見を対比した2例
- 著者
- 松隈 治久 横井 香平 安楽 真樹 神山 由香理 森 清志 津浦 幸夫
- 出版者
- 特定非営利活動法人 日本肺癌学会
- 雑誌
- 肺癌 (ISSN:03869628)
- 巻号頁・発行日
- vol.41, no.2, pp.143-146, 2001-04-20 (Released:2011-08-10)
- 参考文献数
- 8
- 被引用文献数
- 2
中枢の気管支腔内にポリープ状に発育する定型的カルチノイドの2症例について, HRCT所見と病理所見を比較検討した. 1例は61歳男性で, 左主気管支内腔をほぼ閉塞する可動性のあるポリープ状の腫瘍を有し, 他の1例は39歳男性で, 右中間気管支幹内腔を占める可動性のあるポリープ状腫瘍を認め, 両者とも生検にて定型的カルチノイドと診断された. 術前に行われた造影HRCTではいずれも気管支内腔に軽度の造影効果を有する腫瘍としてとらえられ, 明らかな壁外進展の所見は認めなかった. 前者は残存肺の再膨張が得られず肺全摘術を, 後者は中間気管支幹管状切除術を施行した. 切除標本の病理検査では両者とも細い茎 (8mm, 9mm) を有しほぼ全体が気管支腔内に存在する腫瘍であったが (大きさ3.5×1.8×1.2cm, 2.0×1.3×1.0cm), いずれもわずかに気管支軟骨の外側にまで腫瘍浸潤を認めた. HRCTにて明らかな壁外成分や気管支壁の肥厚や不整所見を示さなかったが, 病理学的には気管支軟骨外まで浸潤していた中枢発生定型的気管支カルチノイド症例を2例経験したので報告した.