著者

浅井 将 川久保 昂 森 亮太郎 岩田 修永

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.137, no.7, pp.801-805, 2017 (Released:2017-07-01)

参考文献数

18

被引用文献数

12

---

Down syndrome (DS) patients demonstrate the neuropathology of Alzheimer's disease (AD) characterized by the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles by age 40-50 years. It has been considered for a number of years that 1.5-fold expression of the gene for the amyloid precursor protein (APP) located on chromosome 21 leading to overproduction of amyloid-β peptide (Aβ) results in the early onset of AD in adults with DS. However, the mean age of onset of familial AD with the Swedish mutation on APP which has high affinity for β-secretase associated with a dramatic increase in Aβ production is about 55 years. This paradox indicates that there is a poor correlation between average ages of AD onset and the theoretical amount of Aβ production and that there are factors exacerbating AD on chromosome 21. We therefore focused on dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A (DYRK1A), since overexpressing transgenic mice show AD-like brain pathology. The overexpression of DYRK1A caused suppression of the activity of neprilysin (NEP), which is a major Aβ-degrading enzyme in the brain, and phosphorylation at the NEP cytoplasmic domain. NEP activity was markedly reduced in fibroblasts derived from DS patients compared with that in fibroblasts derived from healthy controls. This impaired activity of NEP was rescued by DYRK1A inhibition. These results show that DYRK1A overexpression causes suppression of NEP activity through its phosphorylation in DS patients. Our results suggest that DYRK1A inhibitors could be effective against AD not only in adults with DS but also in sporadic AD patients.

著者

浅井 将 城谷 圭朗 近藤 孝之 井上 治久 岩田 修永

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.143, no.1, pp.23-26, 2014 (Released:2014-01-10)

参考文献数

18

被引用文献数

1

---

アルツハイマー病の原因物質アミロイドβペプチド(amyloid-β peptide:Aβ)はその前駆体であるアミロイド前駆体タンパク質(amyloid precursor protein:APP)からβおよびγセクレターゼの段階的な酵素反応によって産生される.アルツハイマー病の発症仮説である「アミロイド仮説」を補完する「オリゴマー仮説」は,オリゴマー化したAβこそが神経毒性の本体であるとする仮説であるが,オリゴマーAβのヒトの神経細胞への毒性機構や毒性を軽減する方法は未だ不明であった.そこで我々は,この問題点を解決すべく若年発症型家族性アルツハイマー病患者2名および高齢発症型孤発性アルツハイマー病患者2名から人工多能性幹細胞(induced pluripotent stem cell:iPS細胞)を樹立し,疾患iPS細胞から神経細胞に分化誘導を行って細胞内外のAβ(オリゴマー)の動態と細胞内ストレス,神経細胞死について詳細に検討した.その結果APP-E693Δ変異を有する家族性アルツハイマー病患者由来の神経細胞内にAβオリゴマーが蓄積し,小胞体ストレスおよび酸化ストレスが誘発されていることがわかった.一方,1名の孤発性アルツハイマー病患者においても細胞内にAβオリゴマーの蓄積と上記と同様の細胞内ストレスが観察された.これらの小胞体ストレスおよび酸化ストレスはβセクレターゼ阻害薬によるAβ産生阻害やドコサヘキサエン酸(docosahexaenoic acid:DHA)によって軽減された.このように孤発性アルツハイマー病においても Aβオリゴマーが神経細胞内に蓄積するサブタイプが存在すること,およびこのサブタイプに対する個別化治療薬としてDHAが有効である可能性を示した.