- 著者
-
田仲 和宏
- 出版者
- 九州大学
- 雑誌
- 若手研究(B)
- 巻号頁・発行日
- 2001
変形性関節症(OA)は、関節軟骨が変性摩耗し関節痛や関節可動域制限を生じる疾患である。関節軟骨は、軟骨細胞の産生するII型コラーゲン(Col2)を主体とする軟骨基質によって力学的負荷に耐えうるような構造を保っている。OA軟骨細胞ではCol2発現が著明に低下し、関節軟骨は機械的負荷に耐えらず更に変性摩耗していく。従って、OA軟骨におけるCol2産生を誘導し、軟骨基質の再構築をはかることができれば、OA進行を阻止する有効な治療法となる可能性がある。Col2発現には転写因子SOX9が重要な役割を果たしていることが報告されている。我々は、Col2の軟骨特異的発現に必須である遺伝子エンハンサーに特異的に結合する転写因子CRYBP1をクローニングし、軟骨以外の組織においてCRYBP1がCol2発現を抑制していることを見いだした。しかし、これらの転写因子が、関節軟骨やOA発症過程においてどのような役割を果たしているのかは、全くわかっていない。本研究では、OA進行を阻止する遺伝子治療の開発を最終目標とし、SOX9及びCRYBP1という正と負の転写制御因子のOA軟骨における意義を明らかにし、関節軟骨細胞でのCol2発現が制御可能かを検討することを目的とした。本年度は、CRYBP1の軟骨分化における役割を明らかにするため、アデノウイルスベクターを作成し、軟骨細胞への導入および器官培養を行った。軟骨細胞にCRYBP1を強制発現させると、CRYBP1の発現量に逆相関してCol2発現が減少し、他の軟骨基質であるアグリカンやリンクプロテインの発現も減少した。さらに細胞がアポトーシスに陥ることも判明した。胎生11日のマウス胚肢芽の器官培養にアデノウイルスを感染させると、その後の肢芽の形成が阻害され、軟骨組織の形成が不十分となることが判明し、in vivoにおいても軟骨分化におけるCRYBP1の重要性が確認された。すなわち、CRYBP1の軟骨組織における持続的発現は軟骨分化を阻害し、その発現減少が軟骨形成には必須であると考えられた。