3 0 0 0 アモジアキンおよび誘導体の抗SFTSV効果に関する研究
平成 29 年度までの研究により,重症熱性血小板減少症候群(SFTS)の原因ウイルスである SFTSV に対する in vitro 抗ウイルスアッセイ系を確立し,それを用いた薬剤のスクリーニングにより,アモジアキンに選択的な抗 SFTSV 効果を同定した。さらに,種々のアモジアキン誘導体について,それらの抗 SFTSV 効果を検討したところ,アモジアキンと比較して,抗ウイルス活性が 10 倍程度高い新規誘導体(# 90)を同定することに成功した。そこで,平成 30 年度の本研究では,# 90 について,研究代表者が in vivo 実験用に必要な量の薬剤を準備するとともに,研究分担者が国立感染症研究所において SFTSV に感受性を有する1型インターフェロン受容体ノックアウトマウスを用いた in vivo 投与実験を行った。その結果,SFTSV 感染マウスに対し,# 90 の最大量(100 mg/kg)の経口投与群においても,非投与群と比較して,有意な致死率の減少をもたらさなかった。一方で,非感染マウスの最大量投与群においても,体重減少などの有害事象が全く認められなかったため,# 90 については in vivo における薬物体内動態(経口吸収性など)に問題があるのではないかと思われた。そこで # 90 の体内動態を改善することを目的に,原体から塩体(塩酸塩)への変換を行った。次年度は #90 塩酸塩を用いて,in vitro 活性試験および in vivo 活性試験を行う予定である。また,本研究から派生した研究成果として,米国のテキサス・バイオメディカル研究所の BSL4 施設を用いた国際共同研究を実施し,# 90 に強い in vitro 抗エボラウイルス効果を有することも明らかにした。
研究代表者が1999年に武田薬品工業との共同で,世界で最初に報告したCCR5を標的とする抗エイズ薬TAK-779(Baba et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:5698)は経口吸収性がなく,毒性の問題から臨床開発を断念した。その後,経口吸収性を有し,臨床試験が可能な薬剤の探索を続けた結果,新規化学構造を有するCCR5拮抗薬TAK-220およびTAK-652の同定に成功した。TAK-220とTAK-652とは基本化学構造が全く異なる化合物で,TAK-220はCCR5に対するリガンドであるケモカインの結合を数nMの濃度において阻害する能力を有していた。しかしながら,TAK-220はCCR5以外のケモカインレセプターに対するそれぞれのリガンド結合を抑制しなかった。一方,TAK-652の場合は,CCR2bに対するリガンドの結合もかなり低い濃度で抑制することが分かった。また,TAK-220およびTAK-652は,CCR5をコレセプターとする(R5)種々の臨床分離株の増殖を非常に低い濃度(数nM)で抑制したが,CXCR4をコレセプターとして用いる(X4)HIV-1に対しては抗ウイルス効果を全く示さなかった。さらに,異なるサブタイプのエンベロープ蛋白を有するR5 HIV-1は,これらの薬剤に対して等しく感受性を有することも分かった。さらに,TAK-652に関しては,健常人に対する単回経口投与を行ったところ,100mgの投与量まで,安全で望ましい体内動態を示した。25mgの投与24時間後の血中濃度は,薬剤が抗HIV-1効果を示す濃度をはるかに上回ることから,TAK-652は1日1回経口投与可能な新規抗HIV-1薬として,臨床試験においてその有効性を証明する価値があると思われた。
- 著者
- 平林 一広 岩田 進 松本 広淳 森 武雄 柴田 承二 馬場 昌範 伊藤 正彦 茂田 士郎 中島 秀喜 山本 直樹
- 出版者
- The Pharmaceutical Society of Japan
- 雑誌
- Chemical and Pharmaceutical Bulletin (ISSN:00092363)
- 巻号頁・発行日
- vol.39, no.1, pp.112-115, 1991-01-25 (Released:2008-03-31)
- 参考文献数
- 15
- 被引用文献数
- 67 79
Chemically modified compounds of glycyrrhizin have been synthesized and evaluated for their inhibitory effect on the replication of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and herpes simplex virus type 1 (HSV-1). Among them, the 11-deoxo compound having a heteroannular diene structure at the C and D rings proved as active against HIV-1 as glycyrrhizin in MT-4 and MOLT-4 cells. It completely inhibited HIV-1-induced cytopathogenicity in both cell lines at a concentration of 0.16mM. The compound was also effective against HSV-1 with a 50% inhibitory concentration of 0.5μM.