著者

中島 美紀

出版者

昭和大学薬学雑誌編集委員会

雑誌

昭和大学薬学雑誌 (ISSN:18847854)

巻号頁・発行日

vol.4, no.2, pp.129-141, 2013-12

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タバコの主成分であるニコチンには依存性があり、喫煙者は体内のニコチン濃度を一定に保とうとして喫煙する。体内に摂取されたニコチンがそのまま尿中に排泄されるのは10%程度であり、ニコチンの体内からの消失には肝臓における代謝が大きく寄与している。主な代謝経路はCYP2A6によるコチニンとそれに続くトランス-3'-水酸化コチニンへの酸化反応である。また、ニコチンとコチニンは主にUGT2B10によりN-グルクロニドへ、トランス-3'-水酸化コチニンは主にUGT2B17によりO-グルクロニドへ代謝される。ニコチンの代謝能には大きな個人差や人種差が認められ、CYP2A6、UGT2B10やUGT2B17の遺伝子多型に起因するところが大きい。特に、酵素活性を低下または欠失させるCYP2A6遺伝子変異型を有するヒトでは、ニコチンの消失半減期が延長し、代謝プロファイルも大きく変化する。CYP2A6遺伝子変異は喫煙習癖性や発がん感受性に影響を与えることも示されている。日本人は欧米人や韓国人に比べてニコチン代謝能が低く、その要因としてCYP2A6欠損型および変異型の遺伝子頻度が高いことが大きいが、食事や環境など非遺伝的要因も関わっている。CYP2A6の発現はエストロゲン受容体、酸化ストレス応答転写因子NF-E2 related factor 2、プレグナンX受容体などの転写因子によって調節されており、その転写活性化機構もニコチン代謝能の個人差や性差の原因となっている。禁煙補助剤としてニコチンガムやニコチンパッチを使用する際、ニコチン代謝能が低いヒトではニコチンの血中濃度が高くなり、有害作用が現れる可能性があり、注意が必要である。(著者抄録)

著者

中村 克徳 横井 毅 中島 美紀 Fred F. Kadlubar 鎌滝 哲也

出版者

一般社団法人 日本臨床薬理学会

雑誌

臨床薬理 (ISSN:03881601)

巻号頁・発行日

vol.26, no.1, pp.243-244, 1995-03-31 (Released:2010-06-28)

参考文献数

6

著者

横井 毅 山本 優衣 柴田 文佳 鈴木 美紀恵 島田 典招 若杉 隆伸 山木 光男 山守 育雄 中島 美紀 山崎 浩史

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.15, no.supplement, pp.126-127, 2000 (Released:2007-03-29)

参考文献数

3

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Troglitazone, a new oral antidiabetic drug, has been reported to cause idiosyncratic hapatitis in certain individuals. The mechanism for hepatic failure was investigated with comparison between troglitazone and its metabolites and other thiazolidinedions. Oxidation pathway of troglitazone to a qunone-type metabolite was catalyzed mainly by CYP2C8 and CYP3A4 in human liver microsomes. Inhibitory effects of troglitazone and its metabolites on drug oxidation activities of human CYPs were not potent. Autoimmune antigen was identified in patients with idiosyncratic hepatitis. Hepatic toxicity did not appear in troglitazone treated rats after modifications of sulfotransferase, gluclonosyl-trasferase, or glutathione S-transferase activities. Treatment of HepG2 cell lines with troglitazone and a quinone type-metabolite showed time- and concentration-dependent cytotoxicity. Troglitazone induced apoptotic cell death in HepG2 cells. Taking these results into consideration, the causal factor(s) for idiosyncratic hepatitis in human remained unclear.

著者

横井 毅 山本 優衣 柴田 文佳 鈴木 美紀恵 島田 典招 山木 光男 若杉 隆伸 山守 育雄 中島 美紀 山崎 浩史

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.16, no.2, pp.145-150, 2001 (Released:2007-03-29)

参考文献数

9

被引用文献数

1

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Troglitazone, a new oral antidiabetic drug, has been reported to cause idiosyncratic hepatitis in certain individuals. The mechanism for the hepatic failure was investigated with comparison between troglitazone and its metabolites and other thiazolidinediones, pioglitazone and rosiglitazone. Hepatic toxicity did not appear in rats in troglitazone-administered study after modifications of sulfotransferase and glucuronosyltrasferase activities and glutathione concentration. Oxidation pathway of troglitazone to a quinine-type metabolite was catalyzed mainly by CYP2C8 and CYP3A4 in human liver microsomes. Inhibitory effects of troglitazone and its metabolites on drug oxidation activities of human P450s would not be potent, based on its low blood concentrations and high protein binding ratio. An autoimmune antibody against aldolase B was identified in two patients with troglitazone-induced idiosyncratic hepatitis. However, this antibody was also detected in some other hepatic diseases, in spite of no cases in health control subjects. Treatment of HepG2 cell lines with troglitazone and a quinone type-metabolite showed time and concentration-dependent cytotoxicity. Troglitazone induced apoptotic cell death in HepG2 cells characterized by internucleosomal DNA fragmentation and nuclear condensation. Taking these results into consideration, the causal factor (s) for idiosyncratic hepatitis in human remained unclear.

著者

中島 美紀

出版者

公益社団法人 日本薬剤学会

雑誌

薬剤学 (ISSN:03727629)

巻号頁・発行日

vol.76, no.2, pp.99-104, 2016 (Released:2016-09-01)

参考文献数

5

著者

中島 美紀

出版者

一般社団法人 日本不整脈心電学会

雑誌

心電図 (ISSN:02851660)

巻号頁・発行日

vol.26, no.3, pp.217-222, 2006-05-25 (Released:2010-09-09)

参考文献数

22

被引用文献数

1

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ニコチンは喫煙によって肺から吸収された後, 肝臓においてコチニンへと代謝され薬理作用を失う.この代謝反応を触媒しているのはCYP2A6である.ニコチンの代謝能には非常に大きな個人差が認められており, CYP2A6の遺伝子多型との関連が明らかになった.日本人では遺伝子全欠損型であるCYP2A64や, アミノ酸変異を伴うsingle nucleotide polymorphism (SNP) を有するCYP2A67やCYP2A610, またプロモータ領域にSNPを有するCYP2A69の変異型の遺伝子頻度が高く (2~20%) , これらの遺伝子型を組み合わせて2つもつ時, ニコチン代謝のpoor metabolizer (PM) となる.このようにニコチン代謝能の個人差の大部分はCYP2A6の遺伝子多型で説明できる.PMではニコチンの消失半減期が顕著に延長し, 体内からの消失が遅延する.CYP2A6の遺伝子多型は喫煙量および喫煙に関連する疾患リスクにかかわる可能性が考えられる.