1 0 0 0 OA 抗マラリア薬の開発を目指した構造生物学的研究
- 著者
- 田中 信忠 梅田 知伸 日下部 吉男 中西 雅之 北出 幸夫 中村 和郎
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬学会
- 雑誌
- YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)
- 巻号頁・発行日
- vol.133, no.5, pp.527-537, 2013 (Released:2013-05-01)
- 参考文献数
- 30
- 被引用文献数
- 4 4
The human malaria parasite Plasmodium falciparum is responsible for the death of more than a million people each year. The emergence of strains of this malaria parasite resistant to conventional drug therapy has stimulated the search for antimalarial compounds with novel modes of action. Here the structure-function relationship studies for two Plasmodium proteins are presented. One example is the structural studies for S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase from Plasmodium falciparum (PfSAHH) and the other example is those for 1-deoxy-D-xylulose reductoisomerase from Plasmodium falciparum (PfDXR). In the former study, the clue for design of species specific PfSAHH inhibitors was obtained by the structural comparison of the active site of PfSAHH with that of human SAHH (HsSAHH). Our study revealed that the inhibitor selectivity depends on the difference of only one amino acid residue in the active site; Cys59 in PfSAHH vs. Thr60 in HsSAHH. In the latter study, the inhibition of PfDXR enzyme by fosmidomycin has proved to be efficient in the treatment of uncomplicated malaria in recent clinical trials conducted in Gabon and Thailand. Our crystal structure analyses of PfDXR/inhibitor complexes revealed the molecular basis of fosmidomycin's action in P. falciparum. We expect that the structure-function relationship studies on Plasmodium proteins are useful for developing the more effective antimalarial compounds.
1 0 0 0 抗ウイルス薬開発を指向するアシクロヌクレオシド類の新規合成法
本研究により得られた知見を述べる。1)アデノシンの6位置換体の場合では、アデノシンの場合に比較し反応性が低下した。また、プリン環7位窒素原子がメチン基に置き変わった、7-デアザ体ではイノシン型、アデノシン型ともに本条件下では反応が進行しなかった。この事実は本還元反応が、DIBAL-Hのプリン環7位窒素原子への配位により惹起されることを示唆するものである。このことより、O^6-置換体のDIBAL-H還元に於いてはDIBAL-Hと酸素原子との親和性が高いためにDIBAL-Hが先ず6位酸素原子に配位し、更に7位窒素原子に配位したために好効率に進行したと考えている。2)一方本反応をプリミジン系アシクロヌクレオシドの合成に適用したが反応が複雑に進行し、期待するするアシクロピリミジンンヌクレオシドを得ることはできなかった。3)著者は、DIBAL-Hによるピリンヌクレオシドの糖部開環反応を用いて、強力なSAdenosyl-L-homocysteine(SAH)hydrolase阻害剤として知られるNeplanocin Aの糖部開環体の合成に成功した。その他、SAH hydrolase阻害が期待されるアシクロ系アデノシン誘導体も合成した。本反応を用いることにより様々なアシクロプリンヌクレオシド誘導体の合成が可能であることを示すことができた。以上の如く本研究に於いて、著者は、DIBAL-Hによるヌクレオシド類の糖部開環反応を種々検討した。その結果、本反応はプリン系ヌクレオシド誘導体に有効であることを明らかにした。また、詳細な反応性の検討によりプリン塩基部の置換基効果と配位の重要性を明らかにした。更に、本還元反応を利用した種々の抗ウイルス活性の期待されるプリン系アシクロヌクレオシド類への誘導に成功した。