著者

大戸 茂弘 小柳 悟 松永 直哉

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.137, no.3, pp.115-119, 2011 (Released:2011-03-10)

参考文献数

17

被引用文献数

1 2

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社会の少子化および高齢化が進む中で,集団の医療から個の医療へとその重点が移りつつある.現在,個体間変動要因の代表例である遺伝子多型に関する研究およびその治療への応用は確立されつつあるが,遺伝子診断のみでは説明できない現象もある.従って,医薬品適正使用のさらなる充実を図るには,個体間変動のみならず個体内変動に着目した研究の充実は必至である.こうした状況の中で,投薬時刻や投薬タイミングにより薬の効き方が大きく異なることがわかってきた(時間薬理学:chronopharmacology).また薬の効き方を決定する薬の体内での動き方や薬に対する生体の感じ方も生体リズムの影響を受ける.従って投薬タイミングを考慮することにより医薬品の有効性や安全性を高めることも可能となる(時間治療学:chronotherapy).最近では,医薬品の添付文書などに服薬時刻が明示されるようになってきた.生体リズム調整薬のみならず生体リズムを考慮した時間制御型DDS(chrono-drug delivery system)や服薬時刻により処方内容を変更した製剤が開発されている(時間薬剤学:chronopharmaceutics).その背景には時計遺伝子に関する研究の発展があげられる.すなわち,時計遺伝子が,睡眠障害,循環器疾患,メタボリックシンドローム,がんなどの疾患発症リスクおよび薬物輸送・代謝リズムに深く関わっていることがわかってきた.

著者

田中 津久志 鶴田 朗人 松永 直哉 小柳 悟 大戸 茂弘 矢崎 亮 大嶋 孝志

雑誌

日本薬学会第142年会(名古屋)

巻号頁・発行日

2022-02-01

著者

小柳 悟 大戸 茂弘

出版者

日本DDS学会

雑誌

Drug Delivery System (ISSN:09135006)

巻号頁・発行日

vol.32, no.5, pp.418-423, 2017-11-25 (Released:2018-02-25)

参考文献数

19

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ヒトを含む哺乳類動物のさまざまな生体機能には24時間を1周期とする変動(概日リズム)が認められる。このような概日リズムの本体は、時計遺伝子群によって構成される転写・翻訳のフィードバックループ機構であり、個々の細胞レベルで各臓器や組織の機能に応じたリズムを発振している。マウスやラットなどを対象にした最近の研究成果から、時計遺伝子はチトクロームP450やトランスポーターの発現にも影響を及ぼし、薬物の吸収や代謝に時刻依存的な変動を引き起こしていることが明らかになってきた。しかしながら、マウスなど夜行性の動物から得られたデータを基に、昼行性であるヒトの薬物動態の概日リズムを推測することは困難であり、この問題を解決するには両種間における制御メカニズムの相違点の解析とその体系化が重要になる。本稿では薬物代謝酵素やトランスポーターの発現における概日変動メカニズムの種差について概説し、夜行性動物と昼行性動物における制御機構の違いについて述べる。

著者

小柳 悟

出版者

公益社団法人日本薬学会

雑誌

藥學雜誌 (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.123, no.9, pp.789-797, 2003-09-01

被引用文献数

4

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我々の身体には約24時間を1サイクルとする様々な周期的現象が認められる.睡眠・覚醒のサイクルやコルゾール分泌などのリズムはその代表例であるが,血圧や体温,各種の酵素活性やリンパ球の反応性などにも1日を一周期とするリズム(日周リズム)が認められる.このような現象は外界からの時間的手掛かりのない定常状況下でも認められることから生体内には自律的にリズムを発振する機能が存在していることが分かる(体内時計).実際,哺乳類動物においては視床下部の視交叉上核に概日性リズムを発振するリズム中枢が存在し,睡眠・覚醒のサイクルやホルモン分泌など多くの生体機能の日周リズムを制御している.また近年,哺乳類の体内時計の振動体を構成する遺伝子としてClock,Bmall,Period (Per1,Per2,Per3), Cryptochrome (Cry1, Cry2)などの時計遺伝子(clock gene)が相ついで同定され,生体リズム発振のメカニズムや外界環境(明暗サイクル)への同調機構が分子レベルで明らかになりつつある.体内時計機構は生物が外的環境の周期的変化に効率良く対応すべく進化の過程で獲得した巧妙な仕組みであり,生命活動の維持において重要な働きを担っている.例えば,起床時に副腎皮質ホルモン分泌の急激な上昇により,我々は睡眠から醒め行動できるように身体の体制が準備される.これに引き続き交感神経の活動性が活発になり,眠りにつく頃には副交感神経の活動性が優位になる.したがって,神経・内分泌・免疫機能など様々な生体機能に認められるこれらリズムは互いに調和を保ちながら生体の恒常性維持に努めていると言える.一方,規則正しいリズムを保ちながら生活することが,健康を保持・増進する上でも重要であるように,生体リズムの変容は我々の心身に様々な弊害を引き起こす.実際,睡眠障害を伴う生体リズムの異常は,大きな事故や判断ミスなどのヒューマンエラーの原因となる.また一方で,慢性的な生体リズムの変容は,意欲の低下や抑うつ状態などの精神疾患に結びつく可能性が指摘されている.生体リズムは光,摂食,ストレスなど様々な外的因子の影響を受け変化するが,筆者らは疾患の治療目的で使用される薬剤が時計遺伝子の発現に影響を及ぼし,生体機能の日周リズムを変容させることを明らかにした.インターフェロン-α(IFN-α)はウイルス性慢性肝炎などの治療薬として広く用いられているが,一方で不眠や抑うつなど生体リズムの異常と関連の深い副作用を引き起こすことが報告されている.この原因については長い間不明であったが,我々はマウスを用いた基礎実験において,IFN-αは生体リズム中枢である視交叉上核での時計遺伝子の発現に影響を及ぼし,体内時計の働きを低下させることを明らかにした.本稿ではこれら研究内容について概説し,最近の我々の知見についても併せて紹介する.