化学物質の毒性が化学構造から予測できれば、製品開発、環境汚染等の面でその恩恵ははかり知れない。本研究は、ヒト経口急性毒性(以下、ヒト毒性)および魚毒性の予測について適応最小二乗法(ALS81)、ファジイ適応最小二乗法(FALS88)を用いて検討を行った。1.データソース:ヒト毒性は、CTCP(5版)、RTECS(1981-82版)および日本薬局方等から収集し、総数504個、魚毒性はRTECSから329個の有機化合物に関するデータを収集し、各々毒性の強さに従って3等級に分類して用いた。2.構造記述子:化合物の化学構造の特徴を表すものとして、ヒト毒性は分子量、特定の原子(C、O、S等)、環(ベンゼン、キノン、等)、各種官能基、特徴的な部分構造については数、又は準数量変数、魚毒性は数、又はダミー変数であり、検討した記述子は各々60および63種である。3.構造・毒性相関モデルの生成:計算は東大計算機センターの電算機およびNEWSで行い、得られた最良の識別関数には、ヒト毒性では41種(ALS81)および40種(FALS88)、魚毒性では35種(ALS81)の記述子が含まれている。4.識別・予測の信頼性:識別関数による毒性等級の識別計算は、ヒト毒性ではALS81、FALS88とも439個(87.1%)および魚毒性では280個(85.1%)が正しく識別され、スピアマン順位相関係数(Rs)は0.858、0.860、および0.825であった。またリーブワンアウト法による予測計算は、411個(81.5%)、412個(81.7%)および256個(77.8%)の化合物の等級が正しく予測された。以上の識別・予測ともすべて0.1%の危険率で有意であり、所期の目的が達成できたと考えられる。
1 0 0 0 OA FMO 法によるフラグメント結合エネルギーを用いたCDK2 阻害剤の3D-QSAR
- 著者
- 吉田 智喜 山乙 教之 広野 修一
- 出版者
- 公益社団法人 日本化学会・情報化学部会
- 雑誌
- ケモインフォマティクス討論会予稿集 第40回ケモインフォマティクス討論会 山口
- 巻号頁・発行日
- pp.P8, 2017 (Released:2017-10-19)
- 参考文献数
- 6
リガンドとタンパク質との間の相互作用を、アミノ酸残基フラグメントレベルで量子化学的に解析することが可能なフラグメント分子軌道(FMO)法は、阻害剤とタンパク質との間の相互作用を取り扱う創薬において非常に有用な手法である。本研究で我々は、FMO 法によって得られるフラグメント結合エネルギーを記述子としたPLS 回帰によるCDK2 阻害剤の三次元定量的構造活性相関を報告する。阻害活性既知リガンドと最も類似しているリガンドが結合しているCDK2 タンパク質X 線結晶構造に対してドッキング計算を行うことによって信頼できる複合体構造を作成してFMO 計算に使用した。幅広い活性の多様なリガンドについて阻害活性を予測することができるPLS 回帰モデルを作成することができた。
- 著者
- 山﨑 広之 西端 芳彦 市村 博信 山乙 教之 広野 修一
- 出版者
- 公益社団法人 日本化学会・情報化学部会
- 雑誌
- ケモインフォマティクス討論会予稿集 第40回ケモインフォマティクス討論会 山口
- 巻号頁・発行日
- pp.O3, 2017 (Released:2017-10-19)
- 参考文献数
- 14
Fragment-Based Drug Design (FBDD) では、従来実験手法により活性フラグメントを同定し、それらのフラグメントを組み合わせて化合物設計を行う。計算機的手法でフラグメントを同定する場合、数多くの候補フラグメントの数が同定され、その組み合わせは爆発的な数となる可能性がある。以前、我々は多数の候補フラグメントから絞り込むknowledge-based な手法を提案した。これにより候補フラグメントに優先順位をつけることができるが、本手法は用いる化合物ライブラリの化合物数が多いと計算コストが大きくなってしまう。今回はさらにデータベースに含まれる化合物数を絞り込んだ代表化合物ライブラリの開発を検討する。これにより高速に最適な組み合わせを選択したり他のFBDD 手法に適用したりすることが期待できる。
- 著者
- 山﨑 広之 西端 芳彦 山乙 教之 広野 修一
- 出版者
- 公益社団法人 日本化学会・情報化学部会
- 雑誌
- ケモインフォマティクス討論会予稿集 第39回ケモインフォマティクス討論会 浜松
- 巻号頁・発行日
- pp.O10, 2016 (Released:2016-09-22)
- 参考文献数
- 12
fragment-based drug designでは、従来実験手法により活性フラグメントを同定し、それらのフラグメントを組み合わせて化合物設計を行う。近年、活性フラグメントの同定や化合物設計に用いる実験手法の代替案として計算機手法を用いることが期待されている。計算機的手法でフラグメントを同定する場合、数多くの候補フラグメントの数が同定され、その組み合わせは爆発的な数となる可能性がある。この全ての組み合わせに対して計算機手法による化合物設計を行うことは、計算コストが非常に高く、組み合わせを絞り込むための計算コストの低い手法が必要である。そこでフラグメント組み合わせの選択条件を検討するために、我々はフラグメントライブラリから取り出した全ての3個の組み合わせが既知化合物および物理化学特性を特定した化合物中に存在するかどうかを解析した。