2 0 0 0 染色体の動態制御機構による多様な生命体の維持・継承
我々の研究目的は、多様な生命体の維持・継承の根幹である、染色体のダイナミックスの精密な制御と染色体構造維持との理解である。これらの機構には、DNA複製と修復、複製の結果生じた2本の姉妹染色分体間の合着(コヒーシン)、細胞分裂M期での染色体凝縮(コンデンシン)、染色体と細胞骨格(紡錘体)との接点(動原体)の形成、すべての動原体に紡錘体が結合していることをチェックする機構(紡錘体チェックポイント)、末端(テロメア)の形成が含まれる。柳田グループは、分裂酵母とヒト細胞両方で、動原体で働く相同分子を複数種類、遺伝学とマススペクトロメーターによる解析とを併用して同定し、その機能解析のデータを発表した。またコヒーシンとコンデンシンは、M期以外では、DNA修復にも関与することを証明した。他のグループは以下のテーマで成果をあげた:Atomic force microscopyを使って水溶液のなかのテロメアやコンデンシンを電顕レベルの分解能で観察(竹安)、紡錘体が正常に結合した後にチェックポイントが解除される機構(松本)、Polo like kinaseによるG2→M期移行の誘導機構(西田)、カエル卵抽出液による試験管内テロメア複製の成功(石川)、ニワトリ体細胞株(DT40)の遺伝子破壊による相同組み換え分子群の機能解析(武田)。以上に説明したように、本COEグループでは、酵母、カエル卵(in vitro)、ニワトリ体細胞株、ヒト細胞を用いて、染色体に関連する各生化学反応と各反応間の密接な相互作用とを統合的に解明できた。また、Atomic force microscopyを使った新しい染色体解析方法の開発(竹安)、およびメダカの遺伝子石壊の実験系を樹立する(武田)ことに成功した。
1 0 0 0 OA 目的領域に多様な構造を生成する化学空間探索型構造ジェネレータの開発
- 著者
- 武田 俊一 金子 弘昌 船津 公人
- 出版者
- 公益社団法人 日本化学会・情報化学部会
- 雑誌
- ケモインフォマティクス討論会予稿集 第38回ケモインフォマティクス討論会 東京
- 巻号頁・発行日
- pp.100-103, 2015 (Released:2015-10-01)
- 参考文献数
- 12
新薬を開発するために新薬となる可能性の高い多様な構造からなるライブラリを構築する手法の開発が求められている。我々はそのような手法として化学空間上の任意の領域に構造を多数生成する手法であるde novo design algorithm for exploring chemical space (DAECS)に注目し、その改良を行った。DAECSはリガンドデータで規定された部分空間上の特定の領域に存在する構造のみを生成することができる。しかしDAECSでは多様性の高い構造を生成することと活性値以外の性質を考慮することができない。本研究ではこの問題を解決するために部分構造を用いた構造変化及び化学空間上のドラッグライクネス分布の可視化を用いた領域選択を導入した。GVKのデータベースより取得したヒトalpha2Aアドレナリン受容体に対するリガンド活性データを用いて手法の優位性を確認したところ、ドラッグライクネスを考慮したうえで高い活性が期待できる構造を多様に生成できることを確認できた。
1 0 0 0 OA 遺伝子破壊細胞を使った、化学物質の生物効果をハイスループットに解析するシステム
変異原性化学物質をハイスループットに検出するバイオアッセイを、ニワトリDT40細胞由来のゲノム編集細胞(DNA損傷修復遺伝子の欠損細胞)を使って創った。開発した試験の妥当性を、米国National Toxicology Program (NTP) の化学物質ライブラリー(約10,000種類)を解析した。感度および特異性ともに高いことが示された。上記の変異原性試験は、ニワトリ細胞を使っていることを問題点として指摘された。そこでCRISPR/Cas9手法を使い、OECD諸国政府が変異原性化学物質検出に使う標準ヒト細胞株(TK6)をゲノム編集し、DNA損傷修復遺伝子の欠損細胞を創った。