2 0 0 0 OA 癌微小リンパ節転移を標的とするテロメラーゼ特異的制限増殖型ウイルス製剤の開発
2 0 0 0 OA テロメラーゼ活性を標的とした悪性腫瘍に対するウイルス療法の開発
- 著者
- 藤原 俊義 田中 紀章
- 出版者
- 日本ウイルス学会
- 雑誌
- ウイルス (ISSN:00426857)
- 巻号頁・発行日
- vol.58, no.1, pp.11-18, 2008-06-30 (Released:2008-12-28)
- 参考文献数
- 19
- 被引用文献数
- 3 5
ウイルスは本来ヒトの細胞に感染,増殖し,その細胞を様々な機序により破壊する.遺伝子工学技術によりこの増殖機能に選択性を付加することにより,ウイルスを癌細胞のみを傷害する治療用医薬品として用いることが可能となる.Telomelysin(OBP-301)は,かぜ症状の原因となるアデノウイルスを基本骨格とし,ウイルス増殖に必須のE1遺伝子をテロメラーゼ・プロモーターで制御するよう改変された国産のウイルス製剤である.In vitroでは肺癌,大腸癌,胃癌,食道癌,頭頸部癌,乳癌,肝癌,膵癌,前立腺癌,子宮頸癌,卵巣癌などに対して広範な抗腫瘍活性がみられ,in vivoでは腫瘍内投与による有意な増殖抑制が認められるとともに,ウイルスは血中を循環し,遠隔部位の腫瘍内でも増殖することが確認された.固形癌に対するTelomelysinの第I相臨床試験は,米国食品医薬品局(Food and Drug Administration; FDA)の治験承認のもと米国にて進行中である.TelomelysinにGFP蛍光遺伝子を搭載したTelomeScan(OBP-401)は,高感度蛍光検出装置により微小癌組織を可視化することができ,診断用医薬品として応用可能である.原発巣内に投与されたTelomeScanは所属リンパ域へ拡散し,微小リンパ節転移でGFP発現を発する.高感度プローブあるいはビデオスコープにより転移リンパ節を同定することができ,本技術は微小癌,微小転移の早期発見に有用であるとともに,優れた外科ナビゲーション・システムとなりうると期待される.本稿では,従来のがん治療とは異なる新たな戦略として開発されているこれらの新規ウイルス製剤のがん診断・治療への応用の可能性を概説する.
本研究では、テロメラーゼ依存性アデノウイルスOBP-301(Telomelysin)に多機能がん抑制遺伝子であるp53を搭載した次世代型武装化ウイルス製剤 OBP-702(Pfifteloxin)の膵癌間質細胞による免疫抑制機構への効果を検証し、臨床試験用ロットの大量製造が進む本製剤の難治性膵癌を対象とした実用化を目指す。特に、がん関連線維芽細胞(cancer-associated fibroblast; CAF)の免疫抑制分子であるTGF-β発現調節や免疫活性化に繋がるPTENがん抑制遺伝子の膵癌細胞での発現調節に着目してin vitroおよびin vivoでの解析を進める。
1 0 0 0 OA テロメラーゼ依存性腫瘍融解ウイルス療法の骨・軟部肉腫に対する前臨床的検討
- 著者
- 佐々木 剛 田澤 大 長谷井 嬢 国定 俊之 吉田 晶 橋本 悠里 矢野 修也 吉田 亮介 宇野 太 香川 俊輔 森本 裕樹 浦田 泰生 藤原 俊義 尾﨑 敏文
- 出版者
- 岡山医学会
- 雑誌
- 岡山医学会雑誌 (ISSN:00301558)
- 巻号頁・発行日
- vol.124, no.2, pp.105-110, 2012-08-01 (Released:2012-09-03)
- 参考文献数
- 15
骨・軟部肉腫は, 一部に治療抵抗性で予後の悪い症例が存在するため, 新たな治療法の確立が重要な課題である. 我々は, 5型アデノウイルスを基本骨格として, テロメラーゼ活性に依存して増殖する腫瘍融解ウイルス(OBP-301)や, coxsackie and adenovirus receptor(CAR)陰性の腫瘍細胞に感染するファイバー改変型ウイルス(OBP-405)を用い, 骨・軟部肉腫細胞に対する抗腫瘍効果を検討した. 14種類の骨・軟部肉腫細胞株に対してOBP-301の細胞障害活性を検討し, 12種類の細胞株でOBP-301に感受性を認めた. また, OBP-301の細胞障害活性はCARの発現と相関していた. さらに, テロメラーゼ活性の低い細胞に対しても, 5型アデノウイルスの複製に必須のE1Aによりテロメラーゼ活性の増強効果がおこり, 強い抗腫瘍活性を示すことを明らかにした. 次に, 骨肉腫脛骨同所性移植動物モデルを作成しOBP-301を投与したところ, OBP-301投与群では対象群と比べて有意に腫瘍増殖を抑制した. 最後に, OBP-301に感受性を認めなかったCAR陰性細胞株に対してOBP-405を用いて検討し, OBP-405が有効に作用することを確認した. OBP-301やOBP-405を用いたウイルス療法は, 骨・軟部肉腫に対する新たな治療法となる可能性がある.